阿尔茨海默病风险变异APOE4与髓磷脂组装障碍有关

携带APOE4基因特定变异的人患阿尔茨海默病的风险更高。麻省理工学院的Li-Huei Tsai今天发表在《Nature》上的文章表明，这可能是由于少突胶质细胞产生的一种叫做髓磷脂的脂肪物质减少了。

　　

         

阿尔茨海默氏症患者的神经元(绿色)包含一种不同寻常的蛋白质复合体(粉色)包围着细胞核(黄色)。图片来源:Thomas Deerinck, NCMIR/SPL

没有一种基因变异比APOE4更容易导致老年痴呆症。但这种基因到底是如何刺激脑损伤的一直是个谜。今天发表在《Nature》上的一项研究表明，APOE4变异与大脑中胆固醇处理缺陷相关，而胆固醇处理缺陷又会导致包围神经纤维并促进其电活动的绝缘鞘的缺陷。初步结果表明，这些变化可能会导致记忆和学习障碍。这项研究表明，恢复大脑胆固醇处理的药物可以治疗这种疾病。前不久公布的罗氏制药针对淀粉样蛋白的单抗药物临床实验结果未达预期，令阿尔茨海默病治疗药物研究更加扑朔迷离。

胆固醇

遗传一份APOE4基因变异会使患阿尔茨海默症的风险增加约3倍；拥有两份拷贝，几率会增加8到12倍。在大脑中，APOE4编码的蛋白质与淀粉样蛋白(一种与脑细胞死亡有关的物质)之间的相互作用部分解释了这种联系。但这些相互作用并不是故事的全部。

正如剑桥麻省理工学院(MIT)的神经科学家Li-Huei Tsai和她的同事今天在《自然》杂志上报告的那样，APOE4促使产生髓磷脂绝缘体的中枢神经系统细胞——少突胶质细胞——错误地在细胞内积累胆固醇，干扰了少突胶质细胞的正常功能——用富含脂质的髓磷脂保护膜覆盖神经纤维的能力。大脑中的电信号就会变慢，认知能力通常会受到影响。

少突胶质细胞是产生髓磷脂的中枢神经系统细胞，髓磷脂是一种富含脂质的多层膜，包裹着神经细胞的电缆状延伸，可实现有效绝缘、快速传导冲动和代谢支持。在多发性硬化症等疾病中，髓磷脂的暂时性或永久性丧失会转化为疾病发作。但是在多发性硬化症和阿尔茨海默氏病中观察到的少突胶质细胞及其前体细胞的变化表明，这些细胞也可能直接导致疾病的发作或进展。

         

一种蓝色染料显示了老鼠大脑样本中的脂质水平：两个(左)来自带有APOE3基因变异的小鼠，两个(右)来自带有APOE4基因变异的小鼠，APOE4基因变异在人类中与阿尔茨海默病有关。图片来源:Elie Dolgin

蔡的团队此前曾将脂质变化与其他类型细胞的功能障碍联系起来，包括一些为神经元提供结构支持的细胞，以及一些为大脑提供免疫保护的细胞。最新的研究结果将少突胶质细胞及其必需的髓磷脂功能加入其中，揭示了少突胶质细胞在阿尔茨海默氏病中以前未知的作用，涉及脂质载体蛋白载脂蛋白 E (APOE) 和胆固醇代谢的变化。马萨诸塞州波士顿大学的神经科学家Julia TCW评价说:“这真的是把所有的碎片拼凑在了一起。”

研究亮点

蔡和她的同事与麻省理工学院计算生物学家Manolis Kellis合作，分析32名具有阿尔茨海默症病史的死者的前额叶皮层(大脑的认知中心)组织中的基因活动模式，这些死者分别携带两个、一个或没有APOE4拷贝。研究人员检查受APOE4影响的脑细胞时，注意到许多脂质代谢系统的异常，而少突胶质细胞处理胆固醇的方式上的缺陷似乎“特别严重”。

该团队培养了具有不同形式的APOE基因的人类少突胶质细胞。研究小组发现，带有APOE4变异的细胞倾向于将胆固醇储存在细胞器内。它们排出的胆固醇相对较少，这使得它们不太擅长形成髓鞘。

然后，研究人员用环糊精（cyclodextrin）刺激胆固醇的清除，对携带APOE4的细胞进行处理。这有助于恢复髓磷脂的形成。研究人员还发现，在携带两个拷贝的APOE4基因的小鼠中，环糊精似乎能将胆固醇排出大脑，改善胆固醇流入髓鞘的情况，并提高动物的认知能力。

胆固醇的克星

小鼠的研究结果与一名阿尔茨海默症患者的经历相吻合，该患者在一项特殊的药物获取计划下服用了类似的环糊精配方，该药物的制造商，位于佛罗里达州盖恩斯维尔的Cyclo Therapeutics在2020年报告称，患者的认知功能在18个月的治疗中保持稳定。

亚利桑那大学的化学生物学家Gregory Thatcher评价说:“这符合胆固醇需要在正确位置的说法。”然而，环糊精可能不是纠正大脑脂质失衡的理想方法。研究的合著者神经科学家Leyla Akay说。“它只是从细胞中消耗胆固醇。”

但蔡和她的团队已经帮助把胆固醇失调纳入阿尔茨海默症的研究范围，因此可能会出现更好的治疗方法。“这项研究强调了胆固醇在大脑中的重要性，”俄亥俄州Case Western Reserve大学的生物化学家Irina Pikuleva说，“我们现在需要尝试所有可用的策略来针对大脑胆固醇。”