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多篇文章表明微生物进入癌细胞可能引发连锁反应，抑制免疫系统并导致肿瘤转移
我们的身体里有无数的微生物，我们的肿瘤也是如此。在过去的5年里，研究人员发现癌组织中包含了细菌和真菌的整个群落。现在看来，一些细菌可能是癌症的帮凶。Fred Hutchinson癌症中心的Susan Bullman领导的研究小组在本周的《Nature》报告说，在口腔和结肠直肠肿瘤中，细菌也生活在癌细胞内，并产生抑制免疫反应的蛋白质。微生物侵入者可能引发连锁反应，阻止免疫系统杀死癌细胞，也可能帮助癌症转移到身体其他部位。
确认微生物可以导致肿瘤生长或扩散，这将为癌症治疗提供新的途径，例如用抗生素杀死细菌。由于每种类型的癌症似乎都有一种独特的微生物群，研究人员正在探索微生物是否可以作为一种诊断工具，在血液样本中早期发现癌症。
魏茨曼科学研究所的癌症研究员Ravid Straussman说，直到最近，大多数癌症研究人员都认为肿瘤是无菌的。但大约10年前，作为Broad研究所的博士后，Ravid Straussman意外发现，在实验室中生长的人类胰腺癌和结直肠癌细胞在有支原体污染的情况下不再对癌症药物吉西他滨有反应。他发现支原体通过产生分解吉西他滨的酶来“保护”癌细胞.
Straussman发现，通过给结肠癌小鼠注射其他类型的细菌包括大肠杆菌菌株，能够使吉西他滨无效，而再用抗生素治疗能够恢复吉西他滨的效力。当他研究了113个人类胰腺癌样本时，他发现76%的胰腺癌样本中有细菌能产生分解药物的酶，这就提出了一个问题，即它们是否对人类癌症的耐药性有贡献。Straussman和他的同事们正在计划一项临床试验，以测试抗生素是否能改善胰腺癌的治疗。
不久之后，加州大学圣地亚哥分校微生物组学Rob Knight实验室的博士生Gregory Sepich Poore在寻找早期诊断胰腺癌的方法时，受Straussman 2017年论文的启发，Sepich Poore开始在癌症基因组图谱（一个人类癌症的大型DNA数据库）中搜索微生物遗传物质片段。Gregory Sepich Poore的祖母死于癌症，因诊断太迟治疗无效。
2020年3月，Sepich Poore、Knight和他的同事报告说他们研究的33种癌症中，每一种都含有微生物RNA和DNA，每种癌症都有一个独特的微生物群。研究小组还从癌症患者的血液样本中发现了这些明显的微生物特征。根据他们的发现，Sepich Poore和Knight共同创立了位于圣地亚哥的“Micronoma”—— 一家旨在识别血液样本中早期癌症的初创公司，即所谓的液体活检。
2020年晚些时候，Straussman和他的同事证实了这一点：许多肿瘤都有独特的微生物群，它们主要存在于癌细胞和免疫细胞内，而不是在这些细胞之间。
Gustave-Roussy研究所的肿瘤免疫学家Laurence Zitvogel说，这项研究并不能完全证明细菌在癌症中的作用，但它很有启发性。她说：“这表明大肠和口腔肿瘤中的细菌可以积极地扰乱免疫平衡。”
真菌也常在肿瘤中占据一席之地。加州大学旧金山分校和魏茨曼研究小组发现35种癌症中的17000个肿瘤样本中每一个样本都有真菌，文章发表于今年9月的《Cell》，每一种癌症类型都与不同的物种组合有关，这有助于完善微Micronoma的诊断工具。（Straussman现在是公司的科学顾问委员会成员。）
这篇论文还报道了另一个惊人的发现：真菌种类的某些组合与几种癌症的低生存率相关，其中卵巢癌和乳腺癌最为明显。去年10月，另一个研究小组在《Cancer Cell》报告了类似的情况:一种特定的细菌标志物的存在似乎与加速胰腺癌的死亡有关。没有这种特征的患者治疗后2年存活率相比提高一倍。“这是一个令人惊讶的发现，”合著者Martin Blaser说，他是Rutgers大学的癌症微生物组学研究人员，同时也是Micronoma科学咨询委员会的成员。
但这些发现都没有显示真菌或细菌如何导致更糟糕的结果。现在，Bullman和她的同事通过研究8个口腔癌患者和19个结直肠癌患者的肿瘤来解决这个问题。绘制微生物分布图显示它们只在肿瘤的特定区域定植。这些受感染的区域含有高水平的、可以抑制抗癌的T细胞或促进癌症的生长的蛋白质。研究人员发现，T细胞聚集在这些区域之外，但在内部却很少发现。（相反，这些区域含有中性粒细胞——一种抵抗感染的免疫细胞。）“可以想象，细菌以某种方式导致T细胞离开肿瘤，” Blaser说。
利用单细胞测序的技术，研究人员发现细菌优先感染位于器官内表面的癌上皮细胞，而只有其中存在梭杆菌Fusobacterium和密螺旋体Treponema的癌上皮细胞显示出免疫抑制和促癌作用。
“这篇论文填补了一个关键的空白”，表明癌细胞内的细菌可能改变细胞的行为，George Miller说，他是新英格兰三一健康中心的癌症医生和研究员。
Bullman和她的同事们将梭杆菌与结肠癌细胞球状体（人类癌症的小型模型）与基质中的中性粒细胞共同培养，并将其与无菌癌细胞球状体进行比较。随着细菌的存在，中性粒细胞倾向于向癌细胞移动，类似在病人肿瘤样本中所发生的那样。研究人员看到受感染的癌细胞从球体上脱落并迁移，Bullman认为这可能是它们正在转移的迹象。
Zitvogel说，这篇论文描绘了一幅微生物是如何阻碍人体抵抗癌症的场景。不过，她警告说，球状体模型“是一种还原论方法”；人体拥有各种各样的免疫细胞库和多种多样的有益微生物群，可能还有其他防止癌症转移的机制。
Straussman补充说，这项研究规模很小，只包括两种类型的癌症，还有大量的工作要做。但是，“Bullman的研究已经向我们展示了我们应该如何探索肿瘤微生物群，”他说。“这篇论文使这一领域向前迈进了一大步。”
