免疫疗法新兵:阻断KIR2DL5/PVR免疫抑制通路 引发NK细胞介导的抗肿瘤免疫

免疫检查点抑制剂如Keytruda和Opdivo通过释放免疫系统的T细胞来攻击肿瘤细胞。它们在十年前的引入标志着癌症治疗的重大进步，但只有10%到30%的接受治疗的患者得到了长期的改善。新的发现现在可以支持免疫检查点疗法的有效性。

　　

免疫细胞的表面布满了被称为“检查点”蛋白的受体，可以防止免疫细胞偏离它们的正常目标——被病原体感染的细胞和癌细胞。当免疫细胞上的检查点受体与身体自身正常细胞表达的蛋白质结合时，这种相互作用就会阻止免疫细胞可能发起的攻击。可怕的是，大多数类型的癌细胞会表达与检查点蛋白结合的蛋白质，欺骗免疫细胞停止攻击肿瘤。免疫检查点抑制剂是一种单克隆抗体，旨在阻断肿瘤蛋白或与肿瘤蛋白结合的免疫细胞受体，从而缩短免疫细胞/癌细胞之间的相互作用。在没有刹车的情况下，免疫细胞可以攻击并摧毁癌细胞。

免疫检查点抑制剂如Keytruda和Opdivo通过释放免疫系统的T细胞来攻击肿瘤细胞。它们在十年前的引入标志着癌症治疗的重大进步，但只有10%到30%的接受治疗的患者得到了长期的改善。在今天发表在《临床调查杂志》(JCI)网络版上的一篇论文中，Albert Einstein医学院的科学家们介绍了一个可能提高免疫检查点疗法有效性的发现。

Einstein医学院的研究团队没有着力于召集T细胞对抗癌症，而是着眼于被称为自然杀伤细胞(NK)的不同人类免疫细胞，并取得了可喜的结果。“我们相信，我们开发的新型免疫疗法有很大的潜力进入涉及各种类型癌症的临床试验，”该研究的负责人Xingxing Zang博士是爱因斯坦医学院癌症研究的Louis Goldstein Swan Chair教授，微生物学和免疫学、肿瘤学、泌尿学和医学教授，也是Montefiore Einstein癌症中心癌症治疗项目的成员。

自然杀伤细胞的新焦点

检查点抑制剂的有限效果促使Zang博士和其他科学家研究涉及NK细胞的检查点通路。NK细胞和T细胞一样，在清除多余细胞方面发挥着重要作用。一种名为PVR的癌细胞蛋白质很快引起了他们的注意。“我们意识到，PVR可能是一种非常重要的蛋白质，人类癌症利用它来阻碍免疫系统的攻击，”Zang博士说。

PVR 是粘蛋白/粘蛋白样家族的成员，介导细胞粘附、侵袭和迁移以及增殖。PVR蛋白通常在正常组织中不存在或非常缺乏，但在许多类型的肿瘤——包括结直肠癌、卵巢癌、肺癌、食道癌、头颈癌、胃癌、胰腺癌以及髓系白血病和黑色素瘤——中都发现有过表达。PVR 过表达会诱导肿瘤细胞的免疫逃逸，并且与预后不良和肿瘤进展加快有关。除此之外，PVR 似乎与“具有 Ig 和 ITIM 结构域的抑制性受体 T 细胞免疫受体”——TIGIT检查点蛋白结合来抑制T细胞和NK细胞的活性，这促使人们使用针对TIGIT的单克隆抗体来中断TIGIT/PVR通路。目前全球有100多个针对TIGIT的临床试验正在进行中。然而，包括两项大型三期临床试验在内的一些临床研究未能改善癌症预后。针对TIGIT/PVR通路的癌症免疫治疗目前面临挑战。

认识一种新受体的作用

人类杀伤细胞免疫球蛋白样受体 (KIR) 通过识别自身 HLA I 类分子来调节 NK 活性，这使 NK 细胞能够通过“缺失自我”机制杀死感染细胞和肿瘤细胞。KIR2DL5 是新发现的人类杀伤细胞免疫球蛋白样受体 (KIR) 家族的成员，被确认为 PVR 的另一个结合伙伴。KIR2DL5/PVR 通路的生物学和治疗潜力在很大程度上是未知的。

“我们假设，PVR抑制NK细胞活性不是通过与TIGIT结合，而是通过与最近发现的KIR2DL5结合，”Zang博士说。为了找到答案，他和他的同事合成了一种针对KIR2DL5的单克隆抗体，比商业化单抗 UP-R1 更有效地识别 KIR2DL5，并确定了 KIR2DL5 主要在具有成熟表型和细胞溶解功能的 NK 细胞上表达，并与 PVR 结合，而且其结合位点不同于其他 3 种已知的 PVR 受体 DNAM-1、TIGIT 和 CD96 的结合位点，没有竞争关系。KIR2DL5 作为 NK 细胞的抑制性受体发挥作用并介导 PVR +肿瘤免疫抵抗力。

在JCI的论文中，Zang博士和同事证明了KIR2DL5是人类NK细胞表面常见的检查点受体，PVR蛋白利用它来抑制免疫攻击。在涉及几种人类癌症的人源化动物模型的研究中，研究人员表明，他们的抗KIR2DL5的单克隆抗体——通过阻断KIR2DL5/PVR通路——允许NK细胞有力地攻击和缩小人类肿瘤，延长动物生存时间。Zang博士说:“这些临床前发现让我们燃起了希望，认为靶向KIR2DL5/PVR途径是一个好主意，我们开发的单克隆抗体可能是一种有效的免疫疗法。”

Einstein已经提交了KIR2DL5/PVR免疫检查点(包括抗体药物)的专利申请，并有兴趣进一步开发和商业化该技术。Zang博士此前已开发并申请了10多个免疫检查点抑制剂的专利。其中一种抑制剂目前正在中国进行2期临床试验，涉及数百名晚期实体癌(非小细胞肺癌、小细胞肺癌、鼻咽癌、头颈癌、黑色素瘤、淋巴瘤)或复发/难治性血癌(急性髓系白血病、骨髓增生异常综合征)患者。Zang的另一种免疫检查点抑制剂将于明年开始在美国的癌症临床试验中进行评估。