TCCI研究员解析出多巴胺神经元调控重复刻板行为的神经环路机制

　　

近期，天桥脑科学研究院（TCCI）研究员、上海市精神卫生中心袁逖飞教授团队和复旦大学/东南大学陆巍教授团队合作，在PNAS上在线发表了题为“Midbrain dopamine neurons arbiter OCD-like behavior”的研究成果，对中脑多巴胺神经元调控强迫症样行为的神经环路机制进行了解析。

重复的刻板行为是各种精神疾病的常见症状，比如强迫症（OCD）。目前，科学界认为多个脑区参与了这种行为表型的产生，其中腹内侧眶额叶皮层（vmOFC）至腹内侧纹状体（VMS）环路活动的增强与重复刻板行为密切相关。啮齿类动物也会出现类似的重复刻板行为，比如自我梳理（self-grooming）。

对啮齿类动物的研究表明，纹状体中的多巴胺1型受体（D1R）信号可能促进自我梳理。在临床上，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂联用多巴胺拮抗剂可改善强迫症患者的治疗效果。毋庸置疑，中脑多巴胺能系统与强迫症样行为有关。然而，多巴胺受体的具体作用，以及参与多巴胺能调节重复行为的精确脑环路，尚不清楚。

在本次研究中，研究人员通过慢性光遗传激活vmOFC-VMS通路，建立了强迫症小鼠模型，动物表现为自我理毛时间显著延长。通过光遗传分别抑制中脑黑质致密部（SNc）与腹侧被盖区（VTA）向VMS的投射，发现抑制SNc-VMS投射末梢可以显著降低小鼠自我理毛的时间，而抑制VTA-VMS投射末梢则无此效应。这提示，来自SNc的多巴胺可以调控强迫症样重复行为。

研究人员通过顺向及多种逆向示踪技术，意外发现并证实了SNc至外侧眶额叶皮层（lOFC）这一未被报道过的多巴胺能投射，且激活SNc-lOFC投射末梢可以显著降低强迫症样小鼠自我理毛的时间。因此，中脑黑质多巴胺神经元可分别通过对纹状体投射（SNc-VMS）及对皮层投射（SNc-lOFC-VMS）实现对重复刻板行为的双重门控。

两个长程环路及其支配的VMS微环路对重复刻板行为的双重门控

研究人员进一步发现这两条长程投射所支配的VMS微环路也是有差异的。SNc-VMS通过支配VMS内PV-SOM-MSN微环路发挥调控作用，而SNc-lOFC-VMS通过支配VMS内PV-MSN微环路发挥调控作用。参与这两条微环路的PV神经元的活动变化是有差异的，提示不同的PV神经元群体（PVI和PVII）分别参与了不同的长程投射调控。研究者还证实了这两条不同微环路活动变化与重复行为调控间的因果关系。

需要强调的是，研究人员进一步发现SNc-VMS与SNc-lOFC-VMS分别通过VMS内PVI神经元上的D1R（突触后）与lOFC内SNc多巴胺神经元投射末梢上的D2R（突触前）调控重复行为。上述研究结果在Sapap3基因敲除小鼠这一强迫症经典模型上进一步得到验证。

总之，本研究利用强迫症动物模型，揭示了多巴胺神经元通过来自纹状体和皮质的双重门控机制控制重复刻板行为，同时也为重复刻板行为的诊治提供了新的可能靶点。

关于TCCI

天桥脑科学研究院（Tianqiao and Chrissy Chen Institute，TCCI）是由陈天桥、雒芊芊夫妇私人出资10亿美元创建的，旨在支持、推进全球范围内脑科学研究，造福全人类。TCCI一期投入5亿元人民币支持中国的脑科学研究，与上海周良辅医学发展基金会合作成立上海陈天桥脑健康研究所（又名TCCI转化中心），致力于提升脑健康和脑疾病治疗研究和成果转化。后又与华山医院、上海市精神卫生中心等建立战略合作设立了应用神经技术前沿实验室和人工智能与精神健康实验室，投入相关技术的直接开发和研究。在国际上TCCI与加州理工学院合作成立TCCI加州理工研究院，设脑机接口、社交与决策神经科学、系统神经科学、分子与细胞神经科学、大脑成像、神经科学教育等多个中心，重点关注大脑基础研究。TCCI还在全球持续支持了中国、欧洲、日本、美国等地的神经科学年会。TCCI已经成为全球最知名和最大规模的支持人类脑科学研究的研究机构之一。