Nature:阿尔茨海默症研究突破!首次关联一个新治疗靶点

【字体: 时间:2022年11月21日 来源:Nature

  

DZNE的研究人员发现了蛋白质medin和阿尔茨海默病之间的联系。这种蛋白与淀粉样蛋白β一起沉积在阿尔茨海默病患者的大脑血管中。DZNE的研究人员发现了这种所谓的共同聚集现象。他们现在已经在著名的《Nature》杂志上发表了他们的观察结果。

实际上,medin在20多年前就为人所知,但它对疾病的影响以前被低估了。我们能够证明,medin显著增强了阿尔茨海默症患者血管的病理变化,”Jonas Neher博士说,他领导了这项研究。位于Tübingen的Hertie临床脑研究研究所、Tübingen大学以及多个国际机构和合作伙伴也参与了这个长期项目。

medin属于淀粉样蛋白(amyloids)。在这些蛋白质中,淀粉样蛋白β(Aβ)最为人所知,因为它在阿尔茨海默症患者的大脑中聚集在一起。这些聚集物会以斑块的形式直接沉积在脑组织中,也会沉积在血管中,从而分别损伤神经细胞和血管。但是,虽然许多研究都集中在淀粉样蛋白β上,但medin并不是人们感兴趣的焦点。Neher解释说:“几乎没有病理证据,也就是说,与medin相关的临床显著发现,而这通常是对淀粉样蛋白进行更深入研究的前提。”

然而,实际上,在几乎所有50岁以上的人的血管中都发现了medin,使其成为已知的最常见的淀粉样蛋白。团队最初发现,medin甚至会在衰老的小鼠中发育,并于两年前在科学杂志《PNAS》上报告了这一发现。当时的研究发现,小鼠年龄越大,大脑血管中积聚的medin就越多。更重要的是,当大脑变得活跃并引发血液供应增加时,有medin沉淀的血管比没有medin沉淀的血管扩张得更慢。然而,血管扩张的能力对于为大脑提供最佳的氧气和营养至关重要。

在最新的研究结果中,研究人员在此基础上特别研究了阿尔茨海默氏症。首先,他们能够在阿尔茨海默氏症小鼠模型中显示,如果Aβ也存在,那么medin在大脑血管中的积累会更强。重要的是,当对患有阿尔茨海默氏症的器官捐赠者的脑组织进行分析时,这些发现得到了证实。然而,当对小鼠进行基因改造以防止medin的形成时,沉积明显减少,因此对血管的损伤也更少。

最近,美国的一项研究报告称,阿尔茨海默症患者体内的medin水平可能会升高。Jonas Neher说:“全世界只有少数几个研究小组在研究medin。我们现在已经能够通过许多实验证明,medin实际上促进了阿尔茨海默症模型的血管病理”然而,尚不清楚这种增加仅仅是该疾病的结果,还是其原因之一。因此,medin沉积确实是血管损伤的一个原因。这表明,medin是这种疾病的原因之一”。

在他们的研究中,研究人员对小鼠和阿尔茨海默症患者的组织切片进行染色,使特定的蛋白质可见。这使得他们能够证明,medin蛋白和Aβ共同沉积(共定位)在大脑的血管中。下一步,他们证明这两种淀粉样蛋白也会共同聚集——也就是说,形成混合沉积物。“令人惊讶的是,medin直接与Aβ相互作用并促进其聚集——这是完全未知的,”Jonas Neher总结了研究结果。

正是从这一洞察中,研究人员为开发一种新疗法带来了希望。他们总结道:“medin可以作为一种治疗靶点,以防止脑血管中淀粉样蛋白堆积导致的血管损伤和认知能力下降。”专家们毫无争议的是,除了Aβ在脑组织中的聚集外,血管改变也促进了阿尔茨海默病的发展,即血管功能下降或损伤。因此,不仅针对斑块,而且针对受影响的血管的治疗可以帮助患者。

下一步,有必要确定medin聚集物是否可以从治疗上去除,以及这种干预是否真的对认知表现有影响。科学家们首先想在小鼠模型上进行测试,因为这些模型能很好地反映阿尔茨海默症患者的病理变化。

Medin co-aggregates with vascular amyloid-β in Alzheimer’s disease

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