低蛋白饮食可以使癌细胞饥饿，克服治疗的阻力

密歇根大学罗盖尔癌症中心的一项新研究发现，饮食的改变可能是加强结肠癌治疗的关键。研究人员在细胞和小鼠中发现，低蛋白饮食阻断了激活癌症生长的主要调节因子的营养信号通路。

　　

   

   

绿色染色显示在结肠癌小鼠模型中，由于GATOR1的破坏，mTORC1显著增加。    

密歇根大学罗盖尔癌症中心的一项新研究发现，饮食的改变可能是加强结肠癌治疗的关键。

 

癌细胞需要营养才能存活和生长。细胞中最重要的营养传感分子之一被称为mTORC1。它通常被称为细胞生长的主调节剂，使细胞能够感知不同的营养物质，从而生长和增殖。当营养物质有限时，细胞会调低营养感应级联，关闭mTORC1。

虽然已知mTORC1在结肠癌中高度活跃，但关键问题是结肠肿瘤是否劫持了营养传感通路来激活主调控因子。

“在结肠癌中，当你减少肿瘤中可用的营养时，细胞不知道该怎么做。没有生长所需的营养，它们会经历一种危机，导致大量细胞死亡，”资深作者Yatrik M. Shah博士说，他是密歇根医学院霍勒斯W.达文波特学院生理学教授。

研究人员在细胞和小鼠中发现低蛋白饮食阻断了激活癌症生长的主要调节因子的营养信号通路．

这种名为mTORC1的调节剂控制着细胞如何利用营养信号生长和繁殖。它在具有特定突变的癌症中高度活跃，已知会导致癌症对标准治疗产生耐药性。低蛋白饮食，特别是两种关键氨基酸的减少，通过一种叫做GATOR的复合物改变了营养信号。

GATOR1和GATOR2共同工作以保持mTORC1的正常运行。当细胞有充足的营养物质时，GATOR2会激活mTORC1。当营养不足时，GATOR1会使mTORC1失活。限制某些氨基酸会阻断这种营养信号。

此前对mTORC的抑制主要集中在抑制其致癌信号上。但这些抑制剂会产生明显的副作用——当患者停止服用时，癌症又会复发。该研究表明，通过低蛋白质饮食限制氨基酸来阻断营养途径是关闭mTORC的另一种方法。

“我们知道营养物质在mTORC调控中很重要，但我们不知道它们是如何直接向mTORC发出信号的。我们发现营养信号通路对调控mTORC和致癌信号通路一样重要，”该研究的第一作者Sumeet Solanki博士说，他是Rogel癌症中心的研究人员。

研究人员在细胞和小鼠中证实了他们的发现，他们看到限制氨基酸阻止癌症生长，并导致细胞死亡增加。他们还观察了结肠癌患者的组织活检，结果证实了mTORC的高标记与更多的化疗耐药性和更糟糕的结果相关。Solanki说，这可能为有这种标记的患者提供指导治疗的机会。

“低蛋白饮食不是一个独立的治疗方法。它必须与其他东西结合，比如化疗，”Solanki说。低蛋白质饮食的风险是，癌症患者通常会出现肌肉无力和体重减轻的情况，而限制蛋白质摄入可能会加剧这种情况。“让癌症患者长期摄入缺乏蛋白质的饮食是不理想的。但如果你能找到关键的窗口期，比如在化疗或放疗开始时，患者可以进行一到两周的低蛋白饮食，我们就有可能提高这些治疗的疗效。”Shah说。

进一步的研究将完善限制氨基酸的治疗窗口的概念。研究人员还将试图了解这些途径是如何对治疗产生耐药性的，以及是否有一种抑制剂可以阻断GATOR复合物。

Dysregulated amino acid sensing drives colorectal cancer growth and metabolic reprogramming leading to chemoresistance