Developmental Cell：在培养皿中再造肾上腺

宾夕法尼亚大学兽医学院的研究人员近日在培养皿中诱导干细胞分裂和成熟，并承担起人类胎儿肾上腺的一些功能，离肾上腺再生的目标更近了一步。

　　

肾上腺位于两侧肾脏的上方，在维持人体健康方面起着关键作用。腺体会依据大脑发出的信号分泌出各种激素，支持血压、新陈代谢和生育能力等关键功能。

有些人的肾上腺出了问题，比如原发性肾上腺功能不全（无法释放足够的激素），如果不及时治疗，可能会出现疲劳、低血压、昏迷，甚至死亡。原发性肾上腺功能不全没有根治方法，而终身的激素替代疗法有明显的副作用。

一个更好的选择是再生医学方法，再生一个能够合成激素的肾上腺，并根据大脑的反馈适当地释放激素。宾夕法尼亚大学兽医学院的研究人员近日在《Developmental Cell》杂志上发表了相关成果。他们在培养皿中诱导干细胞分裂和成熟，并承担起人类胎儿肾上腺的一些功能，离肾上腺再生的目标更近了一步。

宾夕法尼亚大学兽医学院的助理教授、通讯作者Kotaro Sasaki说：“这是一次原理论证，表明我们可以在培养皿中培育出一个功能与人类发育早期的肾上腺几乎相同的系统。这样的平台可帮助我们更好地了解肾上腺功能不全，甚至可用于药物筛选，为疾病患者找到更好的疗法。”

Sasaki表示，他们团队的目标是使用人类诱导多能干细胞（iPSC）来模拟人类肾上腺正常发育的各个阶段。在此过程中，这些细胞经过定向引导，会呈现出肾上腺的特征。

首先，研究人员使用了“类器官培养”系统，在这个系统中，细胞首先以漂浮聚集体的形式生长三周，然后在一侧暴露于空气中的生物膜上生长，以便更好地存活，并以三维形式增殖。他们之后利用一种精选的生长培养基，促使iPSC发育成一种中间组织类型——后中段中胚层（PIM）。

在证实他们培养出PIM样细胞后，研究人员开始引导这些细胞向下一阶段转变，即肾上腺皮质祖细胞样细胞。在此阶段，细胞表达了标志物，表明它们已经“决定”成为肾上腺细胞。Sasaki及其同事在开展分子分析和透射电镜分析后，确定他们正处在正确的轨道上。

Sasaki实验室的博士后Michinori Mayama表示：“我们开发的过程是非常高效的，类器官中大约50%的细胞分化成肾上腺皮质细胞。我们在培养物中看到的卵圆形细胞有大量粉红色细胞质和相对较小的细胞核，这正是那个阶段人类肾上腺细胞的特征。”

研究人员还开展了一系列测试，以评估他们培养的细胞的功能与人类肾上腺的功能有多相似。他们发现，实验室培养的细胞产生了类固醇激素，如脱氢表雄酮（DHEA），就像“现实生活中”产生的激素一样。“在体外，我们可以生产出与体内相同的类固醇，”Mayama说。

他们还表明，培养的细胞可以对下丘脑-垂体-肾上腺轴做出反应，这是一个控制大脑与肾上腺之间通讯的反馈回路。“我们使用了通常抑制肾上腺DHEA产生的药物，结果显示iPSC来源的肾上腺细胞对这些药物产生应答，激素生成量明显减少，”Sasaki谈道。“这意味着你可以使用这个系统来筛选靶向肾上腺激素分泌的药物，这有望使肾上腺激素分泌过多的患者受益。”

随着研究人员不断改进他们的系统，他们希望能够产生更多的组织类型层次，就像成熟的成人肾上腺一样。Sasaki指出，它可以帮助人们探索肾上腺功能不足和其他疾病的遗传基础，比如肾上腺癌。最终，这种在培养皿中制造腺体的方法有望在肾上腺疾病患者的身上重建一个功能正常的大脑-肾上腺反馈回路。

原文检索

Reconstitution of human adrenocortical specification and steroidogenesis using induced pluripotent stem cells