实验室培育的“迷你眼睛”解锁了对罕见遗传疾病失明的理解

研究人员培育出了“迷你眼睛”，这使得研究和更好地理解一种罕见的遗传病——鄂榭综合征的失明发展成为可能。

　　

伦敦大学学院大奥蒙德街儿童健康研究所(UCL GOS ICH)的研究人员培育出了“迷你眼睛”，这使得研究和更好地理解一种罕见的遗传病——乌谢尔综合征的失明发展成为可能。

这种被称为类器官的3D“迷你眼睛”是由大奥蒙德街儿童医院(GOSH)患者捐献的皮肤样本中产生的干细胞培育而成的。在健康的眼睛中，视杆细胞——一种检测光线的细胞——分布在眼睛后部一个被称为视网膜的负责处理图像的重要区域。在这项发表在《干细胞报告1》上的研究中，研究小组发现，他们可以让杆状细胞自己组织成层，模仿视网膜中的组织，产生一个“迷你眼睛”。

这些“迷你眼睛”是向前迈出的重要一步，因为之前使用动物细胞的研究无法模拟亚瑟综合征中所见的相同类型的视力丧失。

乌谢尔综合征是导致耳聋和失明的最常见的遗传原因，全世界每10万人中约有3到10人受其影响。患有1型Usher综合征的儿童通常天生严重失聪，他们的视力会慢慢恶化，直到成年时失明。

尽管人工耳蜗可以帮助减轻听力损失，但目前还没有针对色素性视网膜炎的治疗方法。色素性视网膜炎会导致Usher综合征患者的视力下降。虽然这项研究还处于早期阶段，但这些了解病情和设计未来治疗方法的步骤可能会给那些即将失明的人带来希望。

在这项研究中开发的“迷你眼睛”使科学家能够从个体层面研究人眼的光敏细胞，而且比以往任何时候都更详细。例如，利用强大的单细胞rna测序，这是研究人员第一次能够观察杆状细胞死亡前的微小分子变化。通过这种“迷你眼睛”，研究小组发现负责视网膜代谢和结构支持的Müller细胞也与Usher综合征有关。他们发现，鄂榭综合征患者的细胞中有异常的应激反应和蛋白质分解基因。扭转这些可能是预防疾病进展和恶化的关键。

由于“迷你眼睛”是由携带和不携带导致亚瑟综合症的基因“缺陷”的患者捐赠的细胞培育而成，研究小组可以比较健康细胞和会导致失明的细胞。

了解这些差异可以为了解儿童视力开始恶化前眼睛发生的变化提供线索。反过来，这可以为早期治疗的最佳靶点提供线索，这对提供最佳疗效至关重要。

伦敦大学学院GOS ICH的副研究员、第一作者Yeh Chwan Leong博士说:“很难研究患者视网膜上难以接近的微小神经细胞，因为它们连接如此复杂，微妙地位于眼睛后部。”通过对皮肤进行一个小的活组织检查，我们现在有技术可以将细胞重新编程成干细胞，然后创造出实验室培养的视网膜，具有与我们的患者相同的DNA，因此遗传条件也相同。”

伦敦大学学院发育生物学和遗传学教授、资深作者简·索登教授说:“我们非常感谢患者和家属捐赠这些样本进行研究，这样我们就可以进一步了解遗传眼病，比如亚瑟综合征。”

虽然还需要一段时间，但我们希望这些模型能帮助我们有一天开发出治疗方法，挽救患有Usher综合征的儿童和年轻人的视力。”

眼科疾病的“迷你眼”模型还可以帮助研究团队了解其他眼睛中杆状细胞死亡的遗传疾病，例如不伴有耳聋的色素性视网膜炎。此外，用于从人类皮肤细胞中培养疾病可靠模型的技术可以用于许多其他疾病——这是伦敦大学学院儿童罕见疾病扎耶德研究中心的专业领域。

未来的研究将从更多的患者样本中创建“迷你眼睛”，并使用它们来确定治疗方法，例如通过测试不同的药物。在未来，有可能通过编辑病人眼睛中特定细胞的DNA来避免失明。

这项研究是由英国国家健康和护理研究所大奥蒙德街医院生物医学研究中心、医学研究委员会、英国皇家医学院儿童慈善机构和残疾儿童慈善机构Newlife资助的。

Journal Reference:

1. Yeh Chwan Leong, Valentina Di Foggia, Hema Pramod, Maria Bitner-Glindzicz, Aara Patel, Jane C. Sowden. Molecular pathology of Usher 1B patient-derived retinal organoids at single cell resolution. Stem Cell Reports, 2022; 17 (11): 2421 DOI: 10.1016/j.stemcr.2022.09.006