最新研究表明:SARS-CoV-2刺突蛋白不再是唯一的靶标

【字体: 时间:2022年11月24日 来源:eLife

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  随着新变异病毒的不断出现和新毒株的风险,开发针对SARS-CoV-2的创新疗法仍然是一项重大的公共卫生挑战。目前,在病毒表面和/或参与病毒复制的蛋白质是首选的治疗靶点,如疫苗靶向的刺突蛋白。其中,非结构蛋白Nsp1在此之前鲜有研究。来自日内瓦大学(UNIGE)的一个研究小组与伦敦大学学院(UCL)和巴塞罗那大学合作,发现了它表面隐藏的“口袋”的存在。这个空洞是一个潜在的药物靶点,为开发对抗Covid-19和其他冠状病毒的新疗法开辟了道路。这些结果可以在《eLife》杂志上找到。

  
   

Covid-19: the Spike protein is no longer the only target    

图片:一种针对SARS-CoV-2 Nsp1的药物可能的作用机制。在受感染的细胞中,Nsp1通过充当“瓶塞”阻止宿主mRNA的表达,阻断核糖体的mRNA通道。将配体与紫色标记的隐袋结合可以防止nsp1介导的阻塞,最终恢复核糖体启动mRNA翻译的能力。    


随着新变异病毒的不断出现和新毒株的风险,开发针对SARS-CoV-2的创新疗法仍然是一项重大的公共卫生挑战。目前,在病毒表面和/或参与病毒复制的蛋白质是首选的治疗靶点,如疫苗靶向的刺突蛋白。其中,非结构蛋白Nsp1在此之前鲜有研究。来自日内瓦大学(UNIGE)的一个研究小组与伦敦大学学院(UCL)和巴塞罗那大学合作,发现了它表面隐藏的“口袋”的存在。这个空洞是一个潜在的药物靶点,为开发对抗Covid-19和其他冠状病毒的新疗法开辟了道路。这些结果可以在杂志上找到 eLife  

新疫苗和抗病毒药物的快速推出帮助遏制了由SARS-CoV-2病毒引起的Covid-19大流行。尽管取得了进展,但开发新疗法仍然是一项紧迫的优先事项:新的变异不断出现——其中一些对目前的治疗具有耐药性——以及可能出现的病毒新毒株,构成了发生新的大流行病的风险。蛋白质是对抗病毒的前沿治疗靶点。最著名的是刺突蛋白,它位于SARS-CoV-2的表面,使其具有“刺状”外观。它是病毒进入我们细胞的关键。它是信使RNA疫苗的靶点。


这是一种研究较少的关键蛋白质  

SARS-CoV-2还在进入细胞后利用细胞资源制造其他蛋白质——“非结构”蛋白质。他们有十六个。它们是病毒复制所必需的。有些已经在新药开发的背景下进行了研究。其他一些则较少受到关注。这就是Nsp1蛋白的情况。由于其表面没有明显的空腔来固定潜在的药物,研究人员认为它不可能成为治疗的靶点。

“然而,Nsp1是SARS-CoV-2的一种重要感染因子,”UNIGE理学院制药科学系和西瑞士制药科学研究所、伦敦大学学院化学系和结构与分子生物学研究所的正教授Francesco Luigi Gervasio解释说。“这种小型病毒蛋白质选择性地阻断核糖体——我们细胞的蛋白质工厂——使它们无法被我们的细胞利用,从而阻止免疫反应。与此同时,通过核糖体,Nsp1刺激病毒蛋白质的产生。”

算法揭示  

Gervasio教授的团队与伦敦大学学院和巴塞罗那大学合作,揭示了Nsp1表面存在一个“隐藏的”空洞,这可能是未来对抗SARS-CoV-2药物的目标。“为了发现这个神秘的、部分隐藏的口袋,我们使用我们开发的算法进行了模拟,”Alberto Borsatto解释说,他是该研究的第一作者,同时也是联合国高等教育学院瑞士西部药学科学研究所和药学科学系的研究和教学助理。“然后,为了确认这个口袋可以用作药物靶点,我们使用了实验筛选和x射线晶体学技术。”

研究团队测试了许多可能与Nsp1空腔结合的小分子(实验筛选)。它特别确定了一种- 5乙酰氨基茚或2E10 -它也允许确定组成空腔的原子的空间排列(通过晶体学)。这些基本数据构成了开发新药的基础。

该研究的最后一位作者Francesco Luigi Gervasio说:“这些结果为开发针对Nsp1蛋白的新治疗方法铺平了道路,不仅针对SARS-CoV-2及其变体,还针对存在Nsp1的其他冠状病毒。”至于为揭示Nsp1的隐藏口袋而开发的方法,它可以用于在其他蛋白质表面发现科学家尚不知道的新的空腔。

文章标题

Revealing druggable cryptic pockets in the Nsp1 of SARS-CoV-2 and other β-coronaviruses by simulations and crystallography

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