eLife:可以防止免疫系统关闭的冠状病毒药物靶点

【字体: 时间:2022年11月24日 来源:eLife

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  一种有吸引力的冠状病毒药物靶点的结构细节今天发表在eLife上,该靶点可用于对抗SARS-CoV-2和未来的大流行。

  

一种有吸引力的冠状病毒药物靶点的结构细节今天发表在eLife上,该靶点可用于对抗SARS-CoV-2和未来的大流行。

这项研究揭示了病毒机制的一个重要部分中隐藏的口袋,它用来逃避免疫反应,并表明与这些口袋之一结合的药物可以阻止病毒复制。

已知在SARS-CoV-2感染中发挥作用的蛋白质之一是非结构蛋白-1 (Nsp1),但其功能研究少于病毒的其他部分,如刺突蛋白(Spike protein),该病毒利用刺突蛋白进入人类细胞。在几种冠状病毒中都发现了Nsp1,它的作用是帮助病毒劫持人类的蛋白质生产机制。

瑞士日内瓦大学的博士生、第一作者阿尔贝托·博尔萨托解释说:“人们认为Nsp1起到了守门人的作用,阻止人类宿主制造重要的防御蛋白质,同时允许冠状病毒以自己的方式接管蛋白质生产。”“这使它在原则上成为一个有吸引力的抗病毒药物靶点,但Nsp1的形状使设计潜在药物变得困难。到目前为止,在Nsp1表面只看到了浅的、表面的空洞,这使得药物很难附着和干扰Nsp1的功能。”

为了探索是否有可能设计针对Nsp1的药物,该团队使用计算模型来研究它的3D结构,以及它在不同条件下或附着在各种分子上时如何改变形状。这发现了4个之前未被识别的捆绑袋,其中两个完全隐藏,两个部分隐藏。

为了确定这些囊袋是否可以被药物靶向,研究小组进行了一项实验,他们用59种不同的化学片段浸泡结晶的Nsp1蛋白,这些化学片段在计算机模型中“附着”在蛋白质上。令他们惊讶的是,只有一个片段绑定到Nsp1,在部分隐藏的“口袋1”中。在进一步的研究中,他们发现其他三个袋被晶体接触掩盖了,这阻止了化学碎片在晶体浸泡实验中结合。

在发现口袋1的“击中点”后,他们观察了在这个位置结合的药物是否会阻止Nsp1与蛋白质生产机制相互作用。事实上,一旦Nsp1处于与化学片段结合时看到的方向,它就不能再与病毒mRNA——制造蛋白质的基本信使分子——相互作用。这表明,一种靶向Nsp1的口袋1的药物可以阻止病毒关闭宿主的免疫系统。

最后,为了确定这些观察结果是否只适用于SARS-CoV-2,研究团队研究了其他冠状病毒的Nsp1蛋白的结构。他们的计算机模型表明,以SARS-Cov-2 Nsp1中的任何口袋为目标的配体也会以测试的其他冠状病毒中的相应口袋为目标。这为开发能够预防未来冠状病毒大流行的药物提供了可能性。

“我们已经描述了SARS-CoV-2病毒Nsp1中潜在的药物结合口袋,并预测了四个部分隐藏的口袋,其中一个我们已经使用x射线晶体学验证。这项研究的结果可以作为一个垫脚石,为SARS-CoV-2设计Nsp1抑制剂,并可能用于其他冠状病毒,”日内瓦大学生物分子和药物建模教授、英国伦敦大学学院化学和结构生物学教授、生物分子建模主席Francesco Luigi Gervasio总结道。Gervasio和西班牙巴塞罗那大学的博士后研究员Carolina estarelas是该研究的共同资深作者。

文章标题

Revealing druggable cryptic pockets in the Nsp1 of SARS-CoV-2 and other β-coronaviruses by simulations and crystallography

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