这一发现为靶向套细胞淋巴瘤提供了新的途径

一种被称为套细胞淋巴瘤的血癌严重依赖一种协调基因表达的蛋白质，因此在临床前试验中，用一种实验性药物阻断其活性可以显著减缓这种淋巴瘤的生长。

　　

一项来自威尔康奈尔医学院的研究人员的研究表明，一种被称为套细胞淋巴瘤的血癌严重依赖于一种协调基因表达的蛋白质，因此在临床前测试中，用一种实验性药物阻断其活性可以显著减缓这种淋巴瘤的生长。

这一发现发表在10月25日的《临床研究杂志》上，它可能会导致新的套细胞淋巴瘤药物的出现，以及更好地了解这种类型的淋巴瘤是如何发展的。

“我们迫切需要更好的治疗套细胞淋巴瘤的疗法，我们的研究结果表明，抑制这种名为FOXO1的蛋白质可能是一种有效的新策略，可以单独尝试，也可以与现有药物联合使用，”病理学和实验室医学副教授、威尔康奈尔医学院桑德拉和爱德华·梅耶癌症中心成员Jihye Paik博士说。

淋巴瘤是发生在淋巴结的癌症，淋巴结是免疫细胞聚集起来拦截感染性病原体的小器官。套细胞淋巴瘤(MCLs)是由一种叫做B细胞的免疫细胞引起的，B细胞产生抗体，位于淋巴结的“套区”。大多数病例是在60多岁或70多岁的男性中确诊的。MCL相对罕见，在美国每年只有大约2000例新发病例，通常进展缓慢，但通常在治疗后复发，被认为几乎无法治愈。

在这项研究中，研究人员在实验室培养的MCL细胞阵列上使用CRISPR/Cas9基因编辑技术来阻断1427种不同的转录因子蛋白质。转录因子是与DNA结合的蛋白质，是基因活性的高级程序员。许多癌症依赖于特定转录因子的活性，尽管传统上它们很难被药物靶向。

筛选过程揭示了几种转录因子的中断导致MCL细胞分裂严重放缓，而没有减缓其他细胞类型的生长。研究人员在进一步的实验中发现，其中的FOX01基因负责驱动其他基因的活动，本质上是维持MCL细胞的基因活动模式的关键因素。

Drs.Paik和Zheng很快与一家生物技术公司Forkhead Biotherapeutics的科学家取得了联系，该公司一直在尝试开发fox01抑制化合物，可能用于治疗1型糖尿病。使用该公司的FOX01抑制剂，研究人员发现它对MCL细胞的作用与通过遗传方法阻断FOX01相似。该化合物还显著延长了MCL小鼠模型的存活时间。

FOX01对某些正常细胞类型的发育至关重要。先前的研究也发现FOX01有助于抑制，而不是促进其他一些癌症。然而，在这项研究中，成年小鼠耐受一个月的fox01 -抑制剂治疗，没有重大副作用。

“这有可能成为一种相对安全的治疗MCL的策略，”该研究的另一位资深合著者、威尔康奈尔医学院(Weill Cornell medicine)病理学和实验室医学研究助理教授郑洪武(音)博士说。

研究人员计划继续他们的临床前研究，进一步优化FOXO1抑制剂，并寻找与其他药物的合适组合，以获得更有效和持久的反应。

Journal Reference:

1. Ja-Young Jang, Inah Hwang, Heng Pan, Jun Yao, Lapo Alinari, Eddie Imada, Claudio Zanettini, Michael Kluk, Yizhe Wang, Yun-Kyoung Lee, Hua V. Lin, Xiangao Huang, Maurizio Di Liberto, Zhengming Chen, Karla V. Ballman, Lewis C. Cantley, Luigi Marchionni, Giorgio Inghirami, Olivier Elemento, Robert Baiocchi, Selina Chen-Kiang, Sandro Belvedere, Hongwu Zheng, Jihye Paik. A FOXO1-dependent transcription network is a targetable vulnerability of mantle cell lymphomas. Journal of Clinical Investigation, 2022; DOI: 10.1172/JCI160767