Med：新型AAV载体能够更好地跨越血脑屏障

博德研究所（Broad Institute）的研究人员近日成功设计出一系列腺相关病毒载体。在灵长类动物模型中，这些载体跨越血脑屏障的性能大大优于现有的载体。

　　

博德研究所（Broad Institute）的研究人员近日成功设计出一系列腺相关病毒载体。在灵长类动物模型中，这些载体跨越血脑屏障的性能大大优于现有载体。这项成果发表在《Med》杂志上，有望助力人们通过基因疗法来治疗甚至治愈某些遗传病。

基因疗法是通过载体将DNA、RNA或其他分子运输到体内。腺相关病毒（AAV）被认为是有潜力的载体，因为作为病毒，它们能够有效地将其内容物传递到细胞内。科学家用治疗性DNA、基因编辑体系或其他遗传信息来代替AAV的天然负载。

然而，注射到体内的大部分AAV通常最后进入肝脏，这意味着需要注射高剂量的AAV，才能让小部分到达目标组织。在某些情况下，这种高剂量在临床试验中会导致肝脏损伤甚至死亡。

经过改造的载体能够有效地靶向特定的细胞或器官，从而减少这些不必要的副作用。基因治疗研究人员正在努力改变病毒衣壳的氨基酸组成，让AAV变得更安全、更有效。由于有数十亿个合成的AAV衣壳，他们能够一次修改成千上万个病毒，以便搜索适合特定用途的病毒。

博德研究所的研究团队近日报告了AAV载体改造的最新进展。他们报告称，与现有的AAV9载体相比，这种名为PAL的新型AAV能够更好地将其货物运送到灵长类动物的大脑中，而且安全性可能也更好。

共同通讯作者、博德研究所的Allie Stanto表示：“我们生成了大量随机产生的AAV衣壳，从中筛选出能够进入小鼠和猕猴大脑的衣壳，以便传递遗传物质，并转录成mRNA。”她也是哈佛医学院Pardis Sabeti实验室中的一名研究生。

为了治疗让人棘手的神经系统疾病，Stanto及其同事致力于研究跨越血脑屏障的AAV。他们采用了Sabeti实验室开发的一种名为DELIVER的方法。这种方法能够生成数百万个衣壳，便于研究人员寻找能够将其内容物成功递送到目标细胞的AAV。利用DELIVER，他们开发出PAL系列AAV，在跨越血脑屏障方面比AAV9更有效。AAV9是目前唯一经过FDA批准的用于神经系统的病毒载体。

他们发现，PAL AAV在猕猴大脑中产生治疗性mRNA的效率比AAV9高三倍。此外，经过PAL处理后，猕猴肝脏中的病毒物质只有AAV处理后的四分之一，这表明新的衣壳有望降低其他基因疗法的肝脏毒性。

研究人员表示，考虑到猕猴和人类的相似性，PAL AAV有望在人体内起作用，但补充说，AAV在小鼠体内不起作用，因此很难在小鼠疾病模型中测试这些载体。展望未来，团队希望他们的工作能够作为一个起点，开发出更有效的病毒载体。

“PAL系列AAV的早期研究结果让我们深受鼓舞，我们看到了几条有希望的研究路线，可以通过定向进化和改造来进一步提高它们的效率，”Pardis Sabeti谈到。

原文检索

Systemic administration of novel engineered AAV capsids facilitates enhanced transgene expression in the macaque CNS