HIV蛋白训练免疫细胞高度反应，导致慢性炎症

艾滋病毒感染者经常患有慢性炎症。乔治华盛顿大学(George Washington University)的研究人员进行的一项研究表明，艾滋病毒蛋白质Nef是如何以一种方式永久性地改变免疫细胞，导致免疫细胞对其他病原体反应过度，即使当艾滋病毒蛋白质不再存在于细胞中时也是如此。这种最初感染HIV病毒的“免疫记忆”可能解释为什么HIV病毒携带者容易出现长期炎症和心血管疾病等共病。

　　

抗逆转录病毒疗法的成功使艾滋病毒成为一种可控制的疾病，但艾滋病毒感染者往往患有慢性炎症。乔治华盛顿大学研究人员的一项研究结果现在可以解释为什么慢性炎症会发生在这些人身上，以及为什么这种炎症即使在抑制或根除体内的艾滋病毒后也可能无法解决。

这项研究展示了HIV蛋白Nef如何以一种方式永久改变免疫细胞，导致它们对其他病原体反应过度。体外实验发现，将Nef蛋白引入免疫细胞会导致促炎基因的表达保持打开状态，即使当HIV蛋白不再存在于细胞中。根据研究人员的说法，这种最初感染艾滋病毒的“免疫记忆”就是为什么艾滋病毒感染者容易出现长期炎症，使他们更容易患上心血管疾病和其他可能影响寿命和生活质量的共病。

乔治华盛顿大学医学与健康科学学院微生物学、免疫学和热带医学教授Michael Bukrinsky博士说:“这项研究强调了医生和患者认识到抑制甚至消除艾滋病毒并不能消除这些危险共病的风险的重要性。”“患者和他们的医生仍然应该讨论减少炎症的方法，研究人员应该继续寻找潜在的治疗靶点，可以减少艾滋病毒感染患者的炎症和伴随疾病。”Bukrinsky是该团队在《细胞报告》上发表的论文的主要作者。

这组作者写道，联合抗逆转录病毒疗法(cART)极大地改变了艾滋病毒感染的过程和预后，将其从一种致命的疾病转变为一种可控制的慢性病。但是，艾滋病毒携带者(PLWHs)，即使是那些病毒载量无法检测到的人，患共病的风险也会增加，包括心血管疾病和神经认知功能障碍(HIV相关神经认知障碍，HAND)。正如研究小组所指出的，这些共病都以持续的低级别炎症为其发病机制的特征。“PLWHs显示炎症标志物和慢性免疫激活的持续增加。”

观察到的长期免疫激活的一个潜在因素可能是“遗留效应”，即暴露在病原体下产生的影响在病原体被消灭后仍能持续很长时间。研究人员指出，这种现象的一个机制是“训练免疫”。“这个范式……为长期以来人们所熟知的与先天免疫反应相关的免疫记忆现象提供了一个优雅的解释。”研究人员最新报道的研究是“为了调查暴露于Nef (HIV的关键致病因子)是否会在单核细胞来源的巨噬细胞中留下记忆，从而可能导致对后续刺激的炎症反应增加。”

在他们的研究中，科学家们在体外分离了人类原代单核细胞，并将它们暴露在携带HIV蛋白Nef (exNef)的细胞外囊泡中。引入细胞的Nef量与大约一半正在服用抗逆转录病毒药物且HIV病毒载量无法检测到的艾滋病毒感染者体内发现的Nef量相似。暴露后，允许单核细胞分化为单核细胞衍生的巨噬细胞(MDMs)。

研究人员随后引入一种细菌毒素，从nef暴露的MDM细胞中产生免疫反应。他们发现，与未接触HIV蛋白的细胞相比，接触nef的细胞产生了更高水平的炎症细胞因子。当研究小组将暴露于Nef的细胞的基因与未暴露于Nef的细胞的基因进行比较时，他们发现了由于暴露于Nef而处于随时可表达状态的促炎基因。科学家指出:“总之，我们证明了携带HIV蛋白Nef的ev通过与训练免疫一致的机制引发宿主炎症反应的持久变化。”“我们的研究结果表明，exnef诱导的MDMs染色质组成的变化与两种关键炎症细胞因子TNF-α和IL-6的分泌增强有关，并增加了其他促炎基因的表达。”

因此，尽管循环单核细胞的半衰期通常相对较短(几天)，新的研究表明，exNef可以训练髓样祖细胞，提供持久的记忆。这表明，即使完全治愈了艾滋病毒感染，感染者仍可能对炎症刺激反应过度。“这可能对急性感染有保护作用，但如果遇到慢性刺激，可能会使他们有患炎症相关疾病的风险，”研究小组说。布克林斯基说，这项研究的发现可能有助于解释为什么某些共病在其他病毒感染后持续存在，包括COVID-19。

“我们已经看到这种促炎免疫记忆与其他致病因子一起报告，通常被称为‘训练免疫’，”Bukrinsky解释说。“虽然这种‘训练有素的免疫’进化为一种有益的免疫过程，以防止新的感染，但在某些情况下，它可能会导致病理结果。最终的影响取决于这种记忆的长度，而延长的记忆可能是长期炎症状态的基础，就像我们在艾滋病毒感染或长时间COVID中看到的那样。”正如作者总结的那样，“总之，我们证明了携带HIV蛋白Nef的ev通过与训练免疫一致的机制引发宿主炎症反应的持久变化。”

原文标题：

Extracellular vesicles carrying HIV-1NEF induce long-term hyperreactivity of myeloid cells