Nature封面:哺乳动物大脑研究取得重大发现

【字体: 时间:2022年11月25日 来源:Nature

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  哥本哈根大学的研究人员在进一步了解哺乳动物大脑方面取得了新的突破,他们有了一个令人难以置信的发现。

  

Major discovery about mammalian brains surprises researchers                
封面插图显示了哺乳动物大脑中神经细胞突触囊泡上的空泡型三磷酸腺苷酶(V-ATPases,蓝色结构)

 

哥本哈根大学的研究人员在进一步了解哺乳动物大脑方面取得了新的突破,他们有了一个令人难以置信的发现。也就是说,一种激活大脑信号的重要酶正在随机开关,甚至需要长达数小时的“休息时间”。这些发现可能会对我们对大脑的理解和药物的发展产生重大影响。今天,这一发现登上了《Nature》杂志的封面。

数以百万计的神经元不断地相互传递信息,形成思想和记忆,让我们可以随心所欲地移动身体。当两个神经元相遇交换信息时,神经递质在一种独特的酶的帮助下从一个神经元传输到另一个神经元。这一过程对于神经元交流和所有复杂生物的生存都至关重要。直到现在,世界各地的研究人员都认为这些酶在任何时候都是活跃的,不断地传递必要的信号。但事实远非如此。哥本哈根大学化学系的研究人员用一种创新的方法仔细研究了这种酶,发现它的活性在随机间隔内开关,这与我们之前的理解相矛盾。

“这是第一次有人研究这些哺乳动物的大脑酶,一次一个分子,我们对结果感到敬畏。与普遍的看法相反,也不同于许多其他蛋白质,这些酶可以停止工作几分钟到几个小时。尽管如此,人类和其他哺乳动物的大脑仍然能够奇迹般地发挥作用,”哥本哈根大学化学系几何工程细胞系统中心的Dimitrios Stamou教授说,他领导了这项研究。

到目前为止,这类研究都是用细菌中非常稳定的酶进行的。利用这种新方法,研究人员首次研究了从大鼠大脑中分离出来的哺乳动物酶。

酶的转换可能对神经元的交流有深远的影响

神经元通过神经递质进行通信。为了在两个神经元之间传递信息,神经递质首先被泵入小膜囊(称为突触囊泡)。膀胱就像容器一样储存神经递质,只有在传递信息的时候才会在两个神经元之间释放它们。这项研究的中心酶,被称为V-ATPase,负责为这些容器中的神经递质泵提供能量。没有它,神经递质就不能被泵入容器,容器就不能在神经元之间传递信息。

但研究表明,在每个容器中,只有一种酶;当这种酶关闭时,就没有更多的能量来驱动神经递质进入容器。这是一个完全出乎意料的新发现。

“几乎无法理解的是,在容器中装载神经递质这一极其关键的过程只委托给每个容器中的一个分子。特别是当我们发现40%的时间这些分子是关闭的,”Dimitrios Stamou教授说。

这些发现提出了许多有趣的问题:“关闭容器的能量来源是否意味着其中许多容器确实缺乏神经递质?大量的空容器会显著影响神经元之间的通信吗?如果是这样,这是神经元进化来规避的问题,还是可能是一种全新的大脑重要信息编码方式?只有时间能告诉我们答案。”

一种革命性的筛选 V-ATPase药物的方法

V-ATPase是一个重要的药物靶点,因为它在癌症、癌症转移和其他几种威胁生命的疾病中起着关键作用。因此,V-ATPase是抗癌药物开发的一个有利可图的靶点。

现有的V-ATPase药物筛选方法是基于同时平均数十亿种酶的信号。只要一种酶能及时发挥作用,或者当酶大量协同作用时,了解一种药物的平均效果就足够了。

“然而,我们现在知道,这两种情况对V-ATPase都不一定成立。因此,为了理解和优化药物的预期效果,测量单个V-ATPase行为的方法突然变得至关重要,”这篇文章的第一作者,哥本哈根大学化学系的Elefterios Kosmidis博士说,他是实验室实验的领头人。

这里开发的方法是第一个可以测量药物对单个V-ATPase酶分子质子泵的影响的方法。它可以检测到比金标准膜片钳方法小100万倍以上的电流。


  • V-ATPase是一种能分解ATP分子并将质子泵过细胞膜的酶。

  • 它们存在于所有细胞中,对控制细胞内外的pH值/酸度至关重要。

  • 在神经元细胞中,由V-ATPase建立的质子梯度为将神经化学信使(神经递质)装载到突触囊泡中提供能量,以便在突触连接处随后释放。


                       

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