关注!PD-1免疫阻断促进肿瘤NLRP3-HSP70-TLR4轴对转移前生态位/肿瘤超进展的驱动

【字体: 时间:2022年11月25日 来源:AAAS

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  一部分接受PD-1阻断治疗的黑色素瘤患者在治疗后病情进展更快。作者发现NLRP3炎症小体-HSP70-TLR4信号轴驱动黑色素瘤小鼠肺转移前的生态位发育,PD-1阻断进一步增强该反应。这表明该信号轴作为一个临床靶点值得进一步研究和关注。

  

一部分接受PD-1阻断治疗的黑色素瘤患者会出现超进展,即治疗后疾病进展更快。来自杜克大学医学中心的研究人员Theivanthiran等人在研究中揭示了这种现象发生的机制。作者发现,NLRP3-HSP70-TLR4信号轴驱动黑色素瘤小鼠肺部转移前微环境的发育,而PD-1阻断进一步增强了这一过程。这些体内观察结果与作者在黑色素瘤患者中观察到的情况一致,表明在黑色素瘤患者中肿瘤NLRP3活性与超进展相关。基因消融或药物抑制该信号轴可抑制小鼠的转移,提示该信号轴值得作为临床靶点进一步研究。

肿瘤固有的NLRP3-HSP70-TLR4(NOD、LRR和pyrin结构域包含蛋白3(NLRP3)炎症小体-热休克蛋白70(HSP70))信号轴由CD8+T细胞触发,通过募集“粒细胞多形核髓源性抑制细胞(PMN-MDSCs)”进入肿瘤微环境,促进抗PD-1免疫阻断治疗的适应性抵抗。研究表明,肿瘤NLRP3-HSP70轴也以依赖肺上皮细胞Toll样受体4(TLR4)信号的方式驱动“粒细胞多形核髓源性抑制细胞PMN-MDSCs”积聚到远处的肺组织中,从而建立一个转移前的生态位,支持抗PD-1免疫治疗后疾病的进展。肺上皮HSP70-TLR4信号通路通过诱导下游Wnt5a依赖的粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和趋化因子配体5 (CXCL5)释放,从而促进髓系粒细胞生成和募集PMN-MDSCs进入肺组织。抗PD-1免疫疗法通过免疫压力增强了该通路的激活,并在Nlrp3扩增的情况下驱动了疾病进展。

在黑色素瘤和乳腺癌的临床前模型中,通过基因和药物抑制NLRP3和HSP70,可阻断抗PD-1治疗后PMN-MDSC在肺内的聚集,并抑制转移进展。在接受抗PD-1免疫治疗的IV期黑色素瘤患者中,血浆HSP70基线浓度的升高和肿瘤组织标本中NLRP3信号活性的证据与疾病的超进展和较差的生存率相关。

总之,这项工作揭示了黑素瘤疾病超进展现象的致病机制,并提供了能够改善黑素瘤患者管理的候选靶点和标志物。

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