Immunity：与白血病相关的“流氓”免疫细胞

　　

   

   

图片:一个杀手T细胞(中间)正在追捕一个目标细胞。图片来源:NIH图片库    

根据加文医学研究所的一项新研究，与白血病相关的基因变异可以产生引发自身免疫性疾病的“流氓”免疫细胞。

科学家此前曾注意到，白血病患者也可能发展成自身免疫疾病，如类风湿性关节炎或再生障碍性贫血。对这一联系的研究表明，一种名为杀手T细胞的免疫细胞——负责摧毁有害细胞和病原体——是其中的关键角色。

这项新的研究为这些杀手T细胞在白血病和自身免疫性疾病中的作用提供了新的见解。研究人员发现，影响一种控制杀伤T细胞生长的蛋白质的基因变异可以使它们变得野蛮。

“我们证明，这些流氓杀手T细胞正在驱动自身免疫。它们可能是最直接导致自身免疫疾病的细胞类型之一，”Garvan免疫基因组学和基因组医学实验室的博士后研究员Etienne Masle-Farquhar博士说。

他说:“我们的研究还缩小了一些可能有助于针对这些细胞进行未来治疗的途径。”

当肿瘤细胞没有被免疫系统识别或摧毁时，癌症就会生长。当免疫系统攻击身体自身的细胞，误以为它们是有害的或外来的细胞时，就会发生自身免疫疾病。

“我们知道，随着时间的推移，患有各种自身免疫性疾病的人会获得这些流氓杀手T细胞，但也知道炎症会导致免疫细胞增殖并产生突变。我们开始研究流氓T细胞是否导致了这些自身免疫疾病，或者只是与它们有关，”Masle-Farquhar博士说。

研究人员使用新的高分辨率筛查方法来观察患有罕见遗传性自身免疫性疾病儿童的血液。

然后，他们在小鼠模型上使用了一种名为CRISPR/Cas9的基因组编辑工具，以找出STAT3蛋白质被基因改变时会发生什么。

STAT3遍布全身，对各种细胞功能至关重要，包括控制免疫系统的B细胞和T细胞。

研究小组发现，如果这些蛋白质被改变，它们会导致流氓杀手T细胞不受控制地生长，导致细胞扩大，绕过免疫检查点攻击身体自身的细胞。

此外，一个人即使只有1-2%的T细胞失控也会导致自身免疫疾病。

“我们一直不清楚白血病和自身免疫疾病之间的联系是什么——是改变的STAT3蛋白导致了疾病，还是白血病细胞分裂并获得这种突变只是副产品。这是一个真正的先有鸡还是先有蛋的问题，Masle-Farquhar博士的工作已经能够解决这个问题，”免疫基因组学实验室负责人、Garvan的Bill和Patricia Ritchie基金会主席Chris Goodnow教授说。

他说:“就遏制这些有时会危及生命的疾病而言，这为我们在哪些方面可以做得更好提供了一些非常好的突破点。”

未来的应用可能包括更好的药物靶向，如tga已经批准的JAK抑制剂，基于这些突变的存在。“我们现在可以去寻找STAT3变异的T细胞。这在界定谁是坏人方面向前迈进了一大步，”古德诺教授说。

该研究还发现了两种与压力有关的特定受体系统——细胞相互交流的方式。

“驱使这些流氓细胞扩张为杀手T细胞的部分原因是压力感应通路。压力、损伤和衰老之间有很多关联。现在我们有了具体的证据来证明这是如何与自身免疫联系起来的，”古德诺教授说。

该团队的研究可能有助于开发筛选技术，临床医生可以使用该技术对血液样本中每个细胞的完整基因组进行测序，以确定哪些细胞可能会失控并导致疾病。

需要进一步的研究来确定流氓杀手T细胞是否参与了所有的自身免疫性疾病，以及有多少比例的风湿性关节炎和其他自身免疫性疾病的人有流氓细胞和STAT3变化。

文章标题

STAT3 gain-of-function mutations connect leukemia with autoimmune disease by pathological dysregulation and accumulation of NKG2Dhi CD8+ T cells