一种细胞分裂酶能确保染色体正确分离，保护细胞在分裂过程中不出错

研究人员已经发现了一种酶，它可以通过确保染色体正确分离来保护细胞在分裂过程中不出错。研究发现，这种酶的活性在人类癌细胞中受到损害，这为未来探索癌症是否利用这种机制生长铺平了道路。这项由基因组调控中心(CRG)的研究人员发表在《自然通讯》上的研究，为进一步探索靶向酶是否是一种潜在可行的癌症治疗选择铺平了道路。

　　

   

   

图片:在细胞分裂过程中，有丝分裂纺锤带微管(红色)附着在染色体(蓝色)上。TTLL11功能正常的细胞(右)微管多谷氨酰化率正常(绿色)，而没有TTLL11的细胞(左)未修饰。    

图片来源:Isabelle Vernos/CRG

为了制造新的细胞，我们必须分裂现有的细胞。这是一个持续的、频繁的和无所不在的过程，从受孕开始，到死亡结束。据估计，在人体的组织和器官中有37万亿个细胞，每个细胞都起源于一个细胞分裂成两个细胞。

当细胞分裂出现问题时，就会产生染色体数量异常的新细胞，这种现象被称为非整倍体。染色体分离错误发生的频率称为染色体不稳定性(CIN)。在某些情况下，例如发育中的胚胎，这可能促进自然流产，而在另一些情况下，这可能导致癌症等人类疾病。非整倍体和CIN是侵袭性肿瘤的标志。

研究人员通过研究细胞分裂来了解每次细胞分裂时染色体分离是如何发生而不出错的。他们还研究了错误发生的原因以及如何产生非整倍体细胞。

忠实的染色体分离完全依赖于染色体正确地附着在有丝分裂纺锤体上，有丝分裂纺锤体是将染色体拉到细胞两端的分子机制。纺锤体由微管构成，微管是由蛋白质制成的长空心管。微管必须保持足够的稳定性，以便移动和排列染色体，但也必须保持足够的动态，以便在染色体被拉开和分离之前纠正错误的连接。

微管的动态和它们如何被精细调节是理解细胞分裂的基础。20世纪70年代初发现的一种化合物强调了它们的重要性，这种化合物目前仍被用于化疗，并直接稳定微管，导致癌细胞自毁。

对于ICREA研究教授Isabelle Vernos来说，基因组调控中心(CRG)定量细胞生物学研究项目的小组组长，微管动态在癌症细胞分裂过程中是如何被调节的仍然没有完全理解，并可能揭示新的机制来开发。她的最新研究发表在上周自然通讯,揭示了潜在的新的可行的癌症治疗靶点。

微管在不同的细胞类型和组织中经历各种各样的修饰，这些修饰精确地定义了它们的特定功能。在这项工作中，研究人员发现了微管蛋白酪氨酸连接酶，如11，也被称为TTLL11，一种通过在微管表面添加谷氨酸链专门修饰纺锤体微管的酶。这一过程被称为多谷氨酰胺化，

他们发现，微管多谷氨酰胺化决定了纺锤体微管的活力和稳定性，这反过来保证了染色体的忠实分离。延时成像显示，没有TTLL11，细胞和斑马鱼胚胎更有可能发生染色体分离错误。
当研究人员使用来自癌症基因组图谱(cancer Genome Atlas)的公共数据库的数据，将癌症中的TTLL11水平与健康组织进行比较时，他们发现，与相应的正常组织相比，TTLL11在每一种肿瘤中都显著下调。该数据库包括超过20,000种原发癌症的分子特征与33种癌症类型的正常样本相匹配。

“我们发现，低水平的TTLL11对癌症具有高度特异性。这是令人兴奋的，因为它揭示了在癌症细胞分裂过程中微管是如何被调节的另一个层面。干扰微管动力学的药物已经是最成功的一线癌症治疗方法之一。如果这被证明是一个可行的治疗靶点，我们的发现为创造比传统治疗方法更精确和有效的新一代药物铺平了道路，”Vernos博士说。

该研究的作者还解释了为什么低水平的TTLL11会影响细胞分裂。“微管需要与染色体建立稳定的连接，以对齐它们并将它们分开，但这些连接也需要足够灵活，以便及时纠正，以避免分离过程中的任何错误。”癌细胞中的微管具有低水平的TTLL11，使其过于稳定，从而在存在附着错误的情况下有利于染色体的分离，从而导致非整倍体细胞。这是否是癌细胞利用随机染色体分离错误来生长和产生多样性的一种机制还有待证实。这构成了新的令人兴奋的研究途径，”Vernos博士解释道。

文章标题

Chromosome segregation fidelity requires microtubule polyglutamylation by the cancer downregulated enzyme TTLL11