酶导致小鼠认知能力下降，为阿尔茨海默症提供了新的靶点

加州大学圣地亚哥分校的研究人员确定PKCα酶是阿尔茨海默病有希望的治疗靶点;增加其活性的突变导致了小鼠的生化、细胞和认知障碍。

　　

   

   

图片:这项合作研究是由资深作者Alexandra C. Newton博士领导的，他是加州大学圣地亚哥医学院的药理学杰出教授    

图片来源:加州大学圣地亚哥分校健康科学学院

在最近对与阿尔茨海默病(AD)相关的基因变异的研究中，几个受影响的家族显示了一种叫做蛋白激酶c - α (PKCα)的酶的突变。有这种突变的家庭成员患有AD;没有突变的人则没有。

自那以后，M489V突变被证明可以使PKCα的活性增加30%，所以它是否以及如何导致AD的神经病理学仍不清楚。

在一项新的研究中，加州大学圣地亚哥医学院的研究人员发现，PKCα的微妙增加足以在小鼠中产生生化、细胞和认知障碍，与在人类AD中观察到的类似。研究结果于2022年11月23日在网上发表自然通讯，认为PKCα是一种有前途的治疗靶点。

PKCα调节许多其他蛋白质的功能，特别是在大脑中。这种酶促进了将磷酸基添加到其他蛋白质上的化学反应，形成了它们的活性和与其他分子结合的能力。通过调节突触环境中蛋白质的磷酸化状态，PKCα可能在突触功能和神经元信号传递中发挥重要作用。

为了评估它在AD中的作用，几个研究团队合作，首先生成了PKCα M489V突变的小鼠模型，然后在接下来的一年半(相当于大约55岁的人类衰老)评估其生物化学和行为。

三个月后，与野生型对照小鼠相比，突变小鼠的大脑蛋白质磷酸化水平发生了显著变化，表明神经元蛋白质被错误调节。4.5个月后，小鼠的海马神经元出现了一些细胞变化，包括突触抑制和树突棘密度降低。12个月时，这些小鼠在空间学习和记忆的行为测试中表现受损，这是认知能力下降的明显证据。

加州大学圣地亚哥医学院药理学特约教授、资深作者Alexandra C. Newton博士说:“我们惊讶地发现，PKCα活性的轻微增加就足以在老鼠身上重现阿尔茨海默症的表型。”“这是一个惊人的例子，说明了生物学中体内平衡的重要性——如果这种影响在一生中不断积累，即使是激酶活性的微小调整也会导致病理。”

为了确认类似的酶变化是否可以在人类患者中观察到，研究人员还测量了已故AD患者和对照组患者大脑额叶皮层的蛋白质水平。AD患者的大脑中PKCα含量增加了20%。此外，已知PKCα底物的磷酸化在这些大脑中增加了大约4倍，进一步表明PKCα活性在人类AD大脑中增强。

Newton说:“PKCα M489V突变是测试这种酶在AD中的作用的一个很好的方法，但有许多其他方法可以获得异常的PKCα。”“我们发现，许多与AD相关的突变都发生在调控PKCα的基因中，所以各种基因变体实际上可能都聚集在这一重要途径上。”

作者指出，PKCα的几种药理抑制剂已经被开发用于癌症，并可能被重新用于治疗AD。未来的药物开发可能侧重于选择性抑制突触处的PKCα。

“越来越清楚的是，我们在AD中看到的淀粉样斑块是次要的，是大脑中发生的其他一些早期过程，”牛顿说。“我们的发现进一步证明，PKCα可能是这一过程的重要组成部分，是治疗或预防阿尔茨海默病的一个有前途的靶点。”

共同作者包括:Gema Lorden, Jacob M. Wozniak, Kim Dore, Laura E. Dozier, Gentry N. Patrick和David J. Gonzalez，他们都来自加州大学圣地亚哥分校;斯克里普斯研究所的阿曼达·j·罗伯茨和切尔西·凯特斯-盖托;以及哈佛医学院的Rudolph E. Tanzi。