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健康的肠道上皮细胞形成一道屏障，阻止细菌和其他物质进入血液或身体组织。这些细胞坐在脚手架上，维持肠道的结构，并通知我们的免疫系统完整性…
摘要
细胞外基质（ECM）重构已成为炎症性肠病（IBD）的一个重要特征，ECM片段被认为是临床疾病严重程度的标志。最近的研究报告了IBD患者肠道菌群中蛋白酶活性的增加。尽管如此，肠道微生物群与细胞外基质重塑之间的关系仍有待进一步研究。我们假设，人类肠道微生物群的成员可以降解宿主细胞外基质，而细菌驱动的重塑，反过来可以增强结肠炎症。通过各种各样的体外通过化验，我们首先证实了在人类肠道中发现的多种细菌能够降解特定的ECM成分。溃疡性结肠炎患者的临床粪便样本也表现出较高水平的蛋白水解活性体外与健康人相比。此外，能够降解人细胞外基质的细菌培养上清液加速了右旋糖酐硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎的炎症反应。最后，我们确定了几种可能导致ECM降解的细菌蛋白酶和碳水化合物降解酶（CAZymes）体外其中一些蛋白酶家族和胞浆酶也在IBD的一个亚基因组队列中发现。这些结果表明肠道中的一些共生菌确实能够降解人体ECM的成分体外提示这种蛋白水解活性可能参与IBD的进展。更好地了解非致病性肠道微生物、宿主细胞外基质和炎症之间的关系，对于阐明IBD和其他疾病中宿主-细菌相互作用的一些机制至关重要。
重要性健康的肠道上皮细胞形成了一道屏障，阻止细菌和其他物质进入人体血液或组织。这些细胞位于维持肠道结构的支架上，并告知免疫系统该屏障的完整性。在炎症性肠病（IBD）患者中，细胞屏障被破坏，细菌进入底层组织和支架。在我们的研究中，我们发现通常生活在肠道中的细菌可以改变和分解底层的支架。此外，我们发现这种支架的改变会影响结肠炎小鼠模型中IBD的发病以及这些小鼠的恢复能力。我们建议这一新的信息将揭示肠壁破裂是如何导致IBD的，并将开辟治疗IBD患者的新途径。
简介
宿主细胞外基质（ECM）的失控重塑是炎症性肠病（IBD）的一个已知特征(1–6).肠道ECM由蛋白质、糖蛋白和蛋白多糖组成，它们不仅为结肠的发育和稳态提供机械支持，而且提供重要的生化线索(7).例如，黏膜上皮下的基底膜ECM有助于维持肠屏障的完整性，间质基质ECM支持黏膜下层的结构完整性和重塑(1).基底膜主要由Ⅳ型胶原和层粘连蛋白组成，间质细胞外基质包括多种成分，包括纤维胶原（包括Ⅰ型和Ⅲ型）、纤维连接蛋白、透明质酸、弹性蛋白和几种蛋白多糖(1).在溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）中，肠道粘膜和粘膜下层的蛋白酶活性增加和细胞外基质降解(5,8–11).许多IBD患者还患有肠纤维化，这涉及到ECM成分（如胶原）沿着结肠上皮的内层堆积(三,12–14).ECM的过度降解和沉积可分别导致瘘管和狭窄的发展，从而导致严重的临床后果(15–17).因此，ECM片段和蛋白酶已成为疾病严重程度的潜在标志(4,5,18–20).
小鼠模型的最新研究(8,21)和临床环境(9,22)提示UC中ECM降解先于炎症。因此，调节失调的ECM不仅是炎症的产物，而且是炎症的促进剂，在IBD的发病机制中起着积极的作用。几项研究报告了IBD患者肠组织ECM重构酶（基质金属蛋白酶、乙酰肝素酶和弹性蛋白酶）的过度表达(10,11,23–27).这些酶是由宿主细胞（如成纤维细胞、中性粒细胞和巨噬细胞）分泌的，它们通过增加上皮通透性和促炎症信号环等机制参与实验性结肠炎(28–30).尽管如此，目前试图解释IBD中观察到的ECM失衡的假说并不包括肠道微生物群对这些动态ECM过程的潜在贡献。
而肠道微生物群对粘蛋白的降解已被广泛研究(31–36)，关于共生菌降解肠道内人类细胞外基质成分的能力，目前知之甚少。细菌病原体已被证明能结合并降解细胞外基质，侵入肠道和其他宿主组织(37–40).同样，与口腔微生物群失调相关的细菌可以分解基底层的成分，这可能会导致牙周病的发展(41–43).肠道微生物群的重要成员，如拟杆菌(B、 θ)以及脆弱类杆菌，也被认为表达硫酸酯酶(44,45)还有明胶酶(46,47)分别是。此外，肠毒素脆弱拟杆菌在IBD和结直肠癌中大量存在，分泌一种金属蛋白酶，能够改变内皮屏障的完整性，并诱导炎性细胞因子的分泌(48).然而，这种蛋白水解活动的病理后果尚未从细菌与细胞外基质相互作用的角度进行探讨。
我们假设肠道微生物群的多个成员可以重塑人体ECM，而细菌驱动的降解反过来又可以增强结肠炎症。首先，我们设计了一系列体外检测发现人类肠道中存在的多种细菌能降解各种ECM成分。用从健康和UC患者采集的样本重复进行相同的检测。这些临床UC样本中的微生物群在蛋白质水解方面比健康对照组更活跃。最后，在DSS诱导的结肠炎小鼠模型中，能够降解人类ECM的细菌培养上清液加剧了炎症反应。总之，这项研究的结果表明，肠道微生物群确实与宿主细胞外基质相互作用并降解，这可能有助于IBD的进展。
