Science Advances:一种产生软骨细胞的新机制

【字体: 时间:2022年12月02日 来源:Science Advances

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  软骨退化和损伤影响着全球3.5亿人。随着时间的推移,这些患者的疼痛和不适会增加。然而,组织再生研究的一项令人兴奋的突破为数以千计的患者带来了有意义的缓解。这项由福赛斯研究所(Forsyth Institute)领导的研究提出了一种制造软骨细胞的新方法,对未来软骨损伤和退变治疗的再生医学具有巨大意义。

  

膝关节、肩膀和臀部等关节的软骨损伤会非常痛苦和虚弱。此外,导致软骨退行性变的疾病,如关节炎和颞下颌关节紊乱症(TMJ),影响着全球3.5亿人,每年给美国公共卫生系统造成3030亿美元以上的损失。随着时间的推移,患有这些疾病的患者会经历越来越多的疼痛和不适。

最近,由福赛斯研究所领导的一项令人兴奋的研究提出了制造软骨细胞的新策略,对未来软骨损伤和退变治疗的再生医学具有巨大意义。在一篇题为“GATA3 mediates nonclassical β-catenin signaling in skeletal cell fate determination and ectopic chondrogenesis”的论文中,共同第一作者Takamitsu Maruyama和Daigaku Hasegawa以及资深作者Wei Hsu描述了两项突破性发现,包括对一种名为β-catenin的多面蛋白的新理解。

Hsu博士是哈佛大学福赛斯研究所的高级科学家和发育生物学教授。他也是哈佛干细胞研究所的附属教员。这项研究发表在最新一期的《科学进展》杂志上。

“这项研究的目的是为了弄清楚如何再生软骨。我们想要确定如何控制细胞命运,使体细胞变成软骨而不是骨头。”

以前,人们认为Wnt信号转导途径是细胞变成骨头还是软骨的决定因素。转导Wnt信号的主要因子是β-连环蛋白。这种观点的基础是,当β-连环蛋白被破坏时,骨头变成了软骨。

然而,β-连环蛋白也作为细胞粘附分子,促进细胞与细胞之间的相互作用,这是在发现其在Wnt信号通路中的作用之前确定的原始功能。“我们知道这种分子对决定细胞命运很重要,但其机制仍有待研究,”Hsu博士说。

研究小组测试了当β-连环蛋白信号传递功能仅部分受损时会发生什么,发现在这种情况下,细胞无法形成骨骼或软骨。经过这些测试,科学家们得出结论,Wnt信号是骨形成的决定因素,但它对软骨的生成还不够。

“我们想知道决定细胞命运的因素是什么,如果没有Wnt信号,是什么重新编程细胞成为软骨呢?”

这个问题导致了第二个重大发现:GATA 3, β-连环蛋白的另一种作用,负责骨骼细胞命运的转换。GATA3是一种单基因调节剂,可启动细胞中软骨特异性基因的表达。“基本上,GATA3与重编程所需的基因组序列结合。GATA3是一个游戏规则的改变者,因为我们可以使用它潜在地将任何体细胞变成软骨形成的细胞,类似于使用四种干细胞因子生成被称为诱导多能干细胞(iPSC)的胚胎干细胞样细胞。”

能够以这种方式控制细胞的命运,就有可能引导细胞变成骨头、软骨或脂肪,这对于为四分之一患有软骨损伤和软骨退行性变的人创造新的治疗方法有着巨大的意义。目前还没有可以再生软骨的治疗方法,目前的治疗方法也无法改善关节功能。

这项研究为科学家开辟了探索的新途径,是组织再生研究中令人兴奋的突破,有望为数千名患者带来有意义的缓解。这项研究得到了美国国立卫生研究院口腔和颅面研究所的支持,资助号为R01DE015654和R01DE026936。

文章标题

GATA3 mediates nonclassical β-catenin signaling in skeletal cell fate determination and ectopic chondrogenesis

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