Nature：侵袭癌症中范可尼贫血症DNA修复途径缺失的基因组特征

范可尼贫血患者患鳞状细胞癌的风险较高，这是一种高度侵袭性的头颈部癌症。新的研究结果明确了这两种情况之间的联系机制，也揭示了吸烟或饮酒如何会增加人们患癌症的风险。

　　

   

   

图示:范可尼贫血患者的鼻咽癌肿瘤横切面。    

图片来源:基因组维护实验室

就像纽约的地铁系统一样，我们细胞中的DNA需要24小时运转，而且它需要不断地修复。在任何特定的时间，在任何特定的细胞中，分子过程都在进行，以密封双螺旋结构的裂缝或校对遗传密码，所有这些都是一个永久维护程序的一部分，以维持身体的现状和抵御疾病。

患有罕见遗传性疾病范可尼贫血的患者缺乏这种修复系统的某些元素，使得他们的细胞无法清除由一种叫做醛的DNA破坏化学物质造成的损伤。由于目前尚不清楚的原因，他们患高度侵袭性头颈部肿瘤的风险是其他人的数百倍。

现在，由洛克菲勒医学科学家Agata Smogorzewska领导的研究解释了为什么范可尼贫血患者易患这种癌症，即头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)，并为新治疗方法的发展指明了方向。发表在《自然》杂志上的研究结果还揭示了吸烟和饮酒可能增加癌症风险的机制，并建议这类人可能从类似的治疗方法中受益。

基因复制混乱  

先天患有范可尼贫血症的人可能会出现许多医学问题，包括骨髓衰竭、先天性畸形，并增加患某些癌症的风险，包括鼻咽癌，高转移性肿瘤发生在口、鼻、喉或食道的粘膜。这类患者由于无法修复DNA而无法承受标准化疗，因此迫切需要新的癌症治疗方法。

为了了解范可尼贫血是如何刺激这些肿瘤的发展的，Smogorzewska的基因组维护实验室分析了从50多名范可尼贫血患者中分离出的鼻窦鳞癌肿瘤组织，并将其与从普通人群中采样的鼻窦鳞癌肿瘤进行比较。在对肿瘤基因组进行测序后，他们发现范可尼贫血肿瘤细胞的基因拷贝数往往过多或过少。

这种被称为复制数变异的现象，以前在没有这种遗传条件的人的鼻咽癌肿瘤中被检测到。然而，两组患者之间的差异是有意义的:凡可尼贫血患者的肿瘤拷贝数变异比没有这种疾病的人多得多。

Smogorzewska说，这些发现可能解释了为什么范可尼贫血患者的鼻咽癌往往特别致命，患者在确诊后平均只能存活17个月。

她说:“这是完全的基因组浩劫，它同时扰乱了许多不同的系统，而这些系统通常会阻止我们的细胞发展成癌症。”“我们认为这是这些肿瘤具有侵略性的原因之一。”Smogorzewska补充说，范可尼贫血患者可能需要多管齐下的干预措施，她的团队的发现可能会为特定的药物组合指明道路，这可能是有帮助的。她和她的合作者现在正在用小鼠模型和在小鼠体内生长的患者源性肿瘤来测试这种联合疗法。

该研究还表明，范可尼贫血患者基因组的高拷贝数变异源于结构重排，这种重排是在细胞分裂过程中，当细胞不能正确修复被醛损伤的DNA时突然出现的。科学家们观察到，这些患者的肿瘤经常出现这种结构变异，DNA片段出现在错误的地方或完全丢失。

该团队还设计了一个这种疾病的小鼠模型，其中肿瘤缺乏DNA修复所必需的范可尼贫血基因之一。他们发现，这些肿瘤的结构变异数量增加，证实了DNA修复功能的缺乏使细胞容易获得结构变异，从而导致复制数量的变化。

在进行这些实验时，研究小组得到了一个惊喜:无法修复DNA的肿瘤大幅增长。对肿瘤细胞的仔细分析显示，它们可能更具移动性，这也是为什么范可尼贫血患者的细胞更容易离开原组织并转移的另一个线索。Smogorzewska认为，其中一些特征还需要更好地理解，可以利用它们开发新的治疗方法来治疗患范可尼贫血的癌症患者。

这与吸烟和饮酒有关  

当研究人员询问如何利用范可尼贫血的发现来了解普通人群中的散发性癌症时，事情变得更有趣了。他们从一个巨大的公共数据库——癌症基因组图谱(TCGA)中检索了零星的鼻窦鳞癌的基因组数据，结果显示，这些肿瘤的基因组中也有结构变异数的范围。此外，吸烟史与结构变异数量之间存在相关性:患者吸烟越多，在肿瘤中检测到的变异越多。Smogorzewska说，数量最多的肿瘤也有大量酒精暴露的迹象，这意味着喝酒和吸烟都使身体受到醛类物质的影响，可能通过与范可尼贫血相似的机制引发癌症。

她说:“我们提出，吸烟和饮酒导致鼻窦鳞癌肿瘤的部分原因是，它造成的与醛相关的DNA损伤比细胞能够修复的更多。”“结果是，没有范可尼贫血的人的细胞表现得好像他们也有dna修复缺陷，导致了相同的突变谱。”

Smogorzewska还强调，如果没有范可尼贫血患者、他们的家人、众多的医生和许多收集、测序和分析患者肿瘤复杂基因组的研究人员的合作，这些研究是不可能完成的。她说:“患者参与研究、合作和来自许多基金会的支持，使我们能够做出根本性的发现，改变我们对头颈癌的看法，以及我们未来可能如何预防或治疗它。”

文章标题

Genomic signature of Fanconi anaemia DNA repair pathway deficiency in cancer