对细胞“载体”的新分析推动了对ALS和阿尔茨海默症的更深理解

【字体: 时间:2022年12月02日 来源:eLife

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  科学家们已经在更好地理解神经退行性疾病方面迈出了关键的一步,他们使用了一整套生物物理技术来更多地了解一种与许多疾病相关的运动蛋白的功能障碍。

  
   

Motor protein    

Dynein中间链结构,中间显示折叠的WD重复结构域(蓝色)和无序的N端结构域(橙色)。左边的插图是多个模型的开放和封闭结构的无序域(灰色)绑定到轻链(黄色,红色和橙色斑点)。


俄勒冈州立大学的科学家们在更好地理解神经退行性疾病方面迈出了关键的一步,他们使用了一套生物物理技术来更多地了解一种与许多疾病相关的运动蛋白。新发表在eLife上这篇文章代表着世界各地数百万受阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化症、帕金森病和多发性硬化症等疾病影响的人在改善护理方面取得的重要进展。

神经退行性疾病发生时,大脑和脊髓中的神经细胞,即神经元,损坏,功能异常,最终死亡。随着神经元的退化,患者通常会经历一系列逐渐恶化的神经症状,可能发展到虚弱,在许多情况下,甚至死亡。

根据哈佛神经发现中心的数据,美国有500万人患有阿尔茨海默氏症,100万人患有帕金森症。此外,还有40万多发性硬化症患者和3万ALS患者。1939年,棒球明星卢·格里克(Lou Gehrig)被诊断出患有ALS,这一疾病引起了公众的注意。神经退行性疾病主要发生在中老年,这意味着该发病率预计将随着美国人口的老龄化而上升。人口统计数据表明,如果没有新的干预措施,到2050年将有1200多万美国人受到神经退行性疾病的影响。

俄勒冈州立大学理学院生物化学和生物物理系主任Elisar Barbar和俄勒冈州立大学遗传密码扩展中心GCE4All项目协调员Kayla Jara领导了对动力蛋白Dynein的深入研究,细胞内两种运动蛋白之一,另一种是肌动蛋白kinesin。

马达蛋白是一种微小的分子机器,动物和真菌细胞利用它将化学能转化为机械能。它们是微型的“交通工具”,通过被称为细胞骨架的轨道网络穿越细胞,拖着细胞负载,产生力量,以帮助许多重要的过程和功能。

“Dynein负责运输货物,控制神经系统中细胞的增殖和分化,在受伤后和再生过程中,”Jara说。神经退行性疾病是产生动力蛋白马达成分的基因突变的结果,并损害轴突的运输机制。

她说,神经细胞可以活得很长,并且严重依赖运动蛋白来确保细胞体和轴突顶端之间的物质运输。轴突从细胞的主要部分延伸出来,将电脉冲从一个神经元传递到另一个神经元。

Barbar说:“就像高速公路连接城镇和城市一样,在我们的细胞中有一排被称为微管的道路,马达蛋白利用这些微管来运送它们的负载。动力蛋白负责向一个方向运输货物,而大约40种动力蛋白类型的蛋白质则负责向相反方向运输货物。这表明,构成动力蛋白的许多亚基蛋白质之间存在复杂的调节方法。”

在这项研究中,Barbar和研究期间的博士生Jara与来自俄勒冈州立大学和Lewis & Clark学院的科学家合作,仔细研究了其中一个亚基:中间链(IC),它是其他亚基以及两种非动力蛋白p150glue和NudE的结合剂。

Barbar说:“这些结合作用都发生在IC的前半部分,许多结构技术都没有对其进行研究,因为它没有折叠成特定的结构。我们想知道亚基的结合是如何调节IC与p150glue和NudE的相互作用的。这个问题一直没有得到回答,因为研究这种大小的非结构蛋白质复合体很困难。但是p150glue和NudE结合在相同的IC区域,这些蛋白质参与不同的动力蛋白功能,所以必须有一种机制来选择两者。”

通过研究一种叫嗜热毛菌的真菌的蛋白质,科学家们了解到这种机制是什么:IC能够自我折叠并影响p150glue /NudE结合位点。由于对非结构蛋白质进行研究的挑战,许多生物物理技术被结合使用,Jara说,这为如何研究其他类似的蛋白质复合物提供了蓝图。

“动力蛋白是一种分子马达,负责运输错误折叠的蛋白质,使它们能够被分解,这意味着它在神经退行性疾病的标志蛋白质的出现和清除中起着至关重要的作用,”Jara补充说。“特别是,动力蛋白功能障碍是肌萎缩性侧索硬化症和阿尔茨海默症等疾病的早期特征。对动力蛋白结构及其工作原理的了解将有助于我们理解和治疗这些疾病。”


Multivalency, autoinhibition, and protein disorder in the regulation of interactions of dynein intermediate chain with dynactin and the nuclear distribution protein
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