一种阻止蛋白质相互作用的新工具

　　

在细胞内，蛋白质之间不断相互作用以执行不同的功能。对于某些这些功能发生改变的疾病，阻断两种或两种以上蛋白质之间的结合成为一种可能的治疗方法。

巴塞罗那IRB的ICREA研究员Xavier Salvatella博士领导的科学家们在《自然通讯》杂志上发表了设计合成分子的指导方针，以阻止两种蛋白质之间的相互作用。简而言之，研究人员关注的是一种蛋白质与另一种蛋白质表面的α螺旋结合的相互作用。这种相互作用机制在与前列腺癌等疾病相关的治疗感兴趣的细胞功能中非常常见和普遍。

这项工作中提出的指导方针允许科学家以一种相对直接的方式开发分子，阻断(潜在的)球状蛋白和α-螺旋之间的任何相互作用，从而提供了很高的通用性。这些合成分子也表现出高稳定性，可溶于水，并能到达细胞内部。这些特性使它们成为理想的候选药物。

巴塞罗那IRB分子生物物理实验室负责人Salvatella博士解释说:“我们的工作提出了一种简单的方法，可以阻止由α螺旋介导的球形蛋白质之间的相互作用，这对蛋白质工程和药物开发都有好处。”他补充说:“这是一种基于我们实验室所进行的研究的方法，该研究解决了某些蛋白质的自然相互作用，并提出利用这一知识，通过设计带有人工序列的小分子来实现治疗目标。”

争夺地点

当两种蛋白质在细胞中“识别”彼此并相互作用时，是因为它们表面的一个区域“契合”，从而允许结合。在这项工作中处理的分子，像许多常用的药物一样，模仿参与相互作用的一个蛋白质表面的这个位点，这样它们就“竞争”到另一个蛋白质的位点上，这也被称为目标蛋白质。因此，如果竞争分子以更高的浓度存在或对目标蛋白质有更强的亲和力，它将占据所有的结合位点，并阻止任何可能与药物所模仿的原始蛋白质相互作用。然而，大型蛋白质相互作用界面的尺寸使得模拟它们之间的结合表面变得困难。

Albert Escobedo博士目前是基因组调控中心(CRG)的博士后研究员，他与巴塞罗那IRB的Salvatella博士一起领导了这项工作，他解释说:“我们在这项工作中提出的是创建α螺旋形式的分子，提供一个可配置的表面来“适合”目标蛋白质，并解释了如何确保这种螺旋在细胞环境中保持稳定的结构。”

描述相互作用并寻找稳定的结构

研究人员将精力集中在详细描述这些合成分子必须满足的特性上，这些特性才能显示出稳定性，并能够执行抑制两种蛋白质之间相互作用的功能。在这项研究中，他们描述了几种氨基酸谷氨酰胺和另一种疏水氨基酸的特定配对的连续重复是如何使螺旋稳定的。与其他具有相同目的的方法相比，完全使用天然氨基酸和不进行化学修饰来稳定螺旋可以增强使用新指南设计的药物的生物相容性和安全性。

在2019年发表在《自然通讯》上的另一项研究中，研究人员已经观察到，对于给定的蛋白质，结构中存在的谷氨酰胺残基的数量影响了其螺旋形结构的稳定性。在这项新研究中，他们证实了同样的事情也发生在其他蛋白质中，他们解释了为什么，并利用获得的知识来增加设计的分子的多功能性。此外，他们还提出了不同蛋白质中谷氨酰胺残基数量的变化如何导致不同的疾病。

原文标题：

A glutamine-based single α-helix scaffold to target globular proteins
Albert Escobedo, Jonathan Piccirillo, Juan Aranda, Tammo Diercks, Borja Mateos, Carla Garcia-Cabau, Macarena Sánchez-Navarro, Busra Topal, Mateusz Biesaga, Lasse Staby, Birthe B. Kragelund, Jesús García, Oscar Millet, Modesto Orozco, Murray Coles, Ramon Crehuet & Xavier Salvatella
Nature Communications (2022) DOI: 10.1038/s41467-022-34793-6