Cell Rep：一个单一基因的变化为有害的肠道细菌打开了引发克罗恩病炎症的大门

一项新研究表明，一个单一基因的变化为有害的肠道细菌打开了引发克罗恩病炎症的大门。这些发现有一天可以帮助医生更好地为这种免疫疾病患者选择有针对性的治疗方法。这种特殊的宿主基因叫做AGR2，它编码细胞机制的一部分，帮助适当地制备新蛋白质，从而帮助击退“坏”细菌。

　　

   

   

图片:兰迪·朗曼博士，胃肠病学和肝病学部医学副教授，威尔康奈尔医学院和纽约长老会/威尔康奈尔医学中心吉尔·罗伯茨炎症性肠病中心主任。    

图片来源:Weill Cornell Medicine

根据威尔康奈尔医学院和纽约长老会调查员领导的一项新研究，一个单一基因的变化为有害的肠道细菌打开了大门，从而引发了驱动克罗恩病的炎症。这些发现有朝一日可以帮助医生更好地选择针对这种免疫性疾病患者的治疗方法。

这个特殊的宿主基因被称为AGR2，它编码了细胞机器的一部分，帮助正确准备新的蛋白质，以便它们能够帮助击退 "坏 "细菌。当从微生物到炎症条件的任何东西破坏了这一过程时，蛋白质的生产就会被逆转，给细胞带来压力。AGR2表达的极端情况--当它变得过于活跃或只是沉默--与这种压力和细胞对它的反应有关，并构成了11月15日《细胞报告》中描述的研究基础。

调查人员已经怀疑细胞的应激反应在克罗恩病的发展中起着核心作用。据共同第一作者、胃肠病学和肝病学部门的医学副教授、威尔康奈尔医学中心和纽约长老会/威尔康奈尔医学中心的吉尔-罗伯茨炎症性肠病中心主任兰迪-朗曼博士说，除了AGR2之外，与克罗恩病有关的许多其他变体也参与了这种反应。

他说："这项研究的独特之处在于，我们发现了这些压力相关的遗传易感性之一与导致这种疾病发展的肠道微生物群落变化之间的联系。 

美国有50多万人患有克罗恩病，这是一种炎症性肠病（IBD），其中慢性炎症会损害肠道内壁，通常是在小肠和结肠。包括遗传易感性和某些细菌的存在在内的各种因素的模糊组合可以带来这种疾病。

这项研究开始于一个偶然的机会，当时共同第一作者、威尔康奈尔医学院威尔系研究副主任、纽约长老会/威尔康奈尔医学中心的医学遗传学家史蒂文-利普金博士为一个不同的项目对小鼠进行基因工程，以防止AGR2基因的表达，并发现它们出现类似克罗恩病的炎症。他和他的合作者将这种炎症与被称为粘附性侵入性大肠杆菌（AIEC）的微生物联系起来，这些微生物是与克罗恩病有关的细菌之一。 

"我的实验室10多年前开始研究AGR2。利普金博士说："现在，有400多篇关于该基因的文章，"他也是威尔康奈尔医学中心桑德拉和爱德华-梅耶癌症中心的癌症遗传学和表观遗传学项目的负责人。"这个基因驱动着一条与IBD、癌症转移和其他临床相关的重要途径，是一个有前途的精准医学治疗目标和联合诊断。热诊断是结合诊断和治疗的治疗策略。

利普金博士随后找到了研究这些细菌及其在克罗恩病中作用的朗曼博士。他们与包括康奈尔大学伊萨卡校区的Kenneth Simpson博士和UNC的Balfour Sartor博士在内的一个合作团队一起，将AGR2活性水平的变化与AIEC所属的细菌群的增加联系起来。然后在小鼠的实验中，他们确定AIEC和错误的应激反应都是引发炎症的必要条件。更重要的是，他们的结果表明，改变的反应鼓励AIEC增殖，加强了病理学。

研究小组继续追踪由这种互动引发的炎症途径。他们的实验将其与一种被称为IL-23的免疫信号的产生联系起来，IL-23在克罗恩病中扮演着一个公认的角色。

利普金博士说："IL-23是IBD和结直肠癌肿瘤发生的一个重要驱动因素，也是一个重要的治疗目标。"我们的研究有可能为IBD带来精准医学，并为患者开发抗转移癌症疗法"。

医生们目前有许多方法来治疗克罗恩病，包括一些针对其复杂生物学的特定方面。然而，他们在为特定患者使用哪种治疗方法方面几乎没有指导。据Longman博士说，通过将AGR2和AIEC与IL-23联系起来，这项研究提供了一种背景，可以帮助指导这些决定。

文章标题

Agr2-associated ER stress promotes adherent-invasive E. coli dysbiosis and triggers CD103+ dendritic cell IL-23-dependent ileocolitis