60岁人类视力逐渐丧失的新潜在机制

由于实验室生产的人类微型视网膜，研究人员能够观察到视网膜在黄斑变性中发生的复杂变化。这使他们发现所谓的细胞挤压是神经退行性疾病的潜在机制。

　　

   

   

实验室培养的微型视网膜的显微图像，也就是所谓的人类视网膜类器官。左图显示的是健康(对照)的类器官切片，而右图显示的是病变的类器官切片。在右边，大量的光感受器神经元被标记为绿色。红色显示的是病态的Müller神经胶质细胞，在健康对照组中不存在。    

人类视网膜上的视觉细胞在某些疾病中可能不会简单地死亡，而是提前被机械地运输出视网膜。来自德国DZNE和德累斯顿工业大学德累斯顿再生疗法中心(CRTD)的科学家们现在已经发现了这一点。在他们的研究中，他们使用了实验室生产的微型人类视网膜，即所谓的类器官。这为全新的研究方法铺平了道路，特别是与老年性黄斑变性(AMD)有关的研究。  

“这一原理被称为细胞挤压，尚未在神经退行性疾病中得到研究，”该研究小组的负责人Mike Karl教授说。AMD是德国失明和严重视力障碍的主要原因。据估计，60岁以上的人中有四分之一患有黄斑变性。黄斑是人类视网膜中的一个特殊区域，除了其他功能外，它是高分辨率彩色视觉所必需的。在黄斑病变中，数以千计的感光视觉细胞，即所谓的感光细胞，在黄斑处丢失。

“这是我们研究项目的起点:我们观察到光感受器丢失了，但我们没有检测到视网膜中的任何细胞死亡，”Mike Karl解释说，他在德累斯顿工业大学的德累斯顿区域的DZNE和CRTD进行研究。“十天内，视网膜类器官中一半的光感受器消失了，但显然它们并没有在视网膜中死亡。这让我们很好奇。”

对于参与研究的DZNE和CRTD以及Helmholtz环境研究中心(UFZ)来说，他们开始了对原因的详细研究。这导致他们在2012年的一项研究:来自伦敦国王学院的Jody Rosenblatt是第一个描述活细胞挤压的人——细胞从上皮细胞的机械喷射。因此被挤出的细胞只会相继死亡。在肾脏的简单上皮细胞中证明了这一机制。Mike Karl和他的团队现在在他们的开创性工作中表明，这种挤压也可以在更复杂的视网膜中被触发，包括几种不同的细胞类型，并导致神经退行性变。有趣的是，这种细胞挤压可以解释先前在AMD和其他疾病患者视网膜老化和病变中报道过的边缘细胞，但直到现在还没有进行详细研究。

研究人员使用了他们之前开发的一种技术:他们使用所谓的视网膜类器官——一种在实验室中从人类干细胞中生长出来的类似器官的人类视网膜三维模型。这些类器官具有人类黄斑的一些特征。研究小组发现，先前在各种神经退行性疾病中描述过的两种物质——蛋白质HBEGF和TNF——足以触发视网膜类器官的退行性变。

在这个过程中，研究人员通过所谓的实时成像(被认为是细胞跟踪的黄金标准)实时拍摄了类器官。“我们能够在实验室中通过细胞挤压捕捉到光感受器的退化，”Mike Karl说。科学家们发现，这种挤压是由一种生物力学力传感器——PIEZO1的激活引起的。

生物力学可能在视网膜退化中发挥更大的作用是一项新发现。“目前还不知道视网膜是像肌肉那样具有生物力学活性的组织。众所周知，神经系统疾病与细胞形状的变化有关，但生物力学调节因子在多大程度上参与其中还没有得到详细研究，”Karl说。多亏了类器官，他和他的团队能够以加速的方式观察到这一过程，可以说:光感受器在患者体内消失需要几年甚至几十年的时间，而现在在实验室中，这样的过程只需要40天就可以重现。在下一步，研究人员现在想要找出这种机制是否发生在人类患者与类器官相同的方式。初步研究结果表明，这可能是相同的机制，但仍缺乏证据。

在他们的研究中，德累斯顿的研究人员还发现，在他们的模型的实验环境中，药理学剂可以防止挤压。他们使用一种特殊的蛇毒来阻止细胞上的机械传感器压电。结果，不仅光感受器没有被弹出，而且视网膜的进一步病理改变也被阻止了。Mike Karl总结道:“这给未来发展复杂神经退行性疾病(如AMD)的预防和治疗带来了希望。”

HBEGF-TNF induce a complex outer retinal pathology with photoreceptor cell extrusion in human organoids.