新方法推动癌细胞进入缓解状态

　　

       

通过使用密歇根大学(University of Michigan)研究人员创建的算法，可以找到最成功的精准医疗目标。这些算法成功地识别了卵巢癌细胞中最弱的靶点——卵巢癌细胞赖以在人体内存活的基因。       

一个由医生和工程师组成的团队瞄准了运行细胞基本功能的“备份计划”。

密歇根大学和印第安纳大学的研究人员发现了一个癌症弱点。他们发现，肿瘤细胞不受控制地生长的方式也是一个弱点，可以利用它来治疗癌症。

他们的机器学习算法可以识别只有肿瘤细胞使用的备份基因，使药物能够精确靶向癌症。研究人员用鼠来展示他们治疗卵巢癌的创新精准医学方法。此外，揭示这些弱点的细胞行为在大多数癌症中都很常见，这意味着算法可能为各种癌症生成更好的治疗方案。

Abhinav Achreja博士，密歇根大学生物医学工程研究员，Deepak Nagrath博士，生物医学工程副教授，在北校区研究中心(NCRC)生物工程实验室从事卵巢癌细胞研究。

密歇根大学生物医学工程副教授、发表在《Nature Metabolism》杂志上的这项研究的资深作者Deepak Nagrath说:“这可能会彻底改变精准医疗领域，因为药物靶向只会影响和杀死癌细胞，而不会伤害正常细胞。大多数抗癌药物影响正常组织和细胞。然而，我们的策略允许特定的癌细胞靶向。”

这种方法被称为附带杀伤力，它涉及利用从癌细胞丢弃的基因中获得的信息来识别弱点。人体对癌症有多种防御措施。癌细胞过去有抑制基因，可以阻止癌细胞扩散。然而，这些细胞有一个聪明的策略来处理这个问题;它们只是删除了DNA中含有这些抑制基因的一部分。

在这样做的过程中，细胞通常会失去生存所必需的其他基因。为了避免死亡，这些细胞会找到一种类似的基因——一种具有类似功能的基因。通常情况下，有一个或两个基因可以介入并执行相同的功能以保持细胞存活。如果你能识别出正确的比喻，并以一种关闭细胞的重要功能的方式锁定它会怎样?

“当无法直接替代被删除的代谢基因时，我们的算法使用癌细胞代谢的数学模型来预测它们可能使用的副同源代谢途径，”该研究论文的第一作者、密歇根大学生物医学工程研究员Abhinav Achreja说。“这些代谢途径对癌细胞很重要，可以有选择性地靶向治疗。”

攻击代谢途径本质上是关闭细胞的能量来源。在检查卵巢癌细胞的过程中，密歇根大学的研究小组把注意力集中在一个基因上，UQCR11，这个基因经常和一个抑制基因一起被删除。UQCR11在细胞呼吸中起着至关重要的作用——细胞如何将葡萄糖分解为能量以维持生存。

这一过程的干扰会导致发生呼吸作用的线粒体中一种重要代谢物NAD+的严重失衡。尽管困难重重，卵巢癌细胞仍然依靠它们的备用计划继续繁殖。算法正确地对多个选项进行了排序，并成功地预测了一个缺失UQCR11的细胞将转向基因MTHFD2作为其NAD+的备份提供者。  

印第安纳大学医学院的研究人员帮助在实验室验证了这一发现。该团队由医学教授Xiongbin Lu领导，开发了基因缺失后的卵巢癌的转基因细胞和动物模型。六只接受测试的鼠中有六只表现出完全的癌症缓解。

参考:Metabolic collateral lethal target identification reveals MTHFD2 paralogue dependency in ovarian cancer