营养与健康所翟琦巍研究组揭示节食后体脂反弹和肥胖的机制及其营养干预策略

　　

　　2022年12月1日，中国科学院上海营养与健康研究所翟琦巍研究组在国际学术期刊Nature Metabolism正式发表了题为“High-protein diet prevents fat mass increase after dieting by counteracting Lactobacillus-enhanced lipid absorption”的研究论文。该研究通过十种不同节食模型，发现节食终止后都会导致体脂快速积累和肥胖；该过程中肠道乳酸杆菌及其代谢物快速增多并促进肠道脂质吸收是导致脂肪快速积累和肥胖的关键原因；通过高蛋白饮食干预或特定抗生素处理可有效缓解节食终止后的体脂增长和肥胖。Nature Metabolism同期以A high-protein diet prevents weight regain为题刊发了专评(https://doi.org/10.1038/s42255-022-00699-2)。

　　饮食限制(Dietary restriction, DR)，也常被称为节食(Dieting)，是一种常见的通过限制饮食来控制体重、减少体脂的饮食干预方式。无论胖瘦、青少年还是中老年，不同社会阶层的人都有很大比例在通过节食控制体重或者减肥，并且拥有正常体重的人群节食的比例也越来越高。然而，许多研究表明节食人群较少能够很好地维持减去的体重，往往会面临体重体脂快速反弹的问题。深入理解节食后体重体脂反弹的关键机制，找到相应的干预策略至关重要。另外，影响机体能量稳态的环境和遗传因素都可能导致肥胖的发生。但环境因素中导致肥胖的因素还需要进一步的研究。

　　为了研究节食后体重体脂反弹的机制，该研究首先设计了多达10种不同类型的小鼠饮食限制模式，包括连续3天每天均等或梯度递增或递减共计少吃2天或1天的食物量，连续2天每天减半食物量，连续6天、12天或24天每天摄入2/3的食物量，以及连续30天的隔天禁食。研究发现所有这些饮食限制，都可以显著降低体内脂肪含量。然而令人意想不到的是，一旦恢复自由饮食，小鼠的体脂含量快速增加，并可达到最初体脂含量的约两倍，同时伴随褐色脂肪细胞的白色脂滴积累以及肝脏脂肪变性。进一步的研究发现节食后的摄食量增加，但控制节食后摄食量至正常饮食水平后仍然出现体脂快速增长至近两倍的现象，说明节食后的摄食量增加并不是节食后肥胖的主要原因。深入的研究发现，节食终止后肠道脂质吸收显著增强，同时脂肪组织脂质合成代谢增加以及总的脂质氧化减弱，这些变化会导致饮食限制后的体脂含量快速积累。

　　为了寻找有效的营养干预策略，研究人员进行了血液的非靶向代谢组学分析，发现差异代谢物主要集中在蛋白的消化和吸收、氨基酸代谢和氨基酸合成相关通路。因此，在饮食限制后，研究人员给小鼠提供了正常蛋白、高蛋白、低蛋白饮食以及在正常蛋白基础上额外添加必须氨基酸的饮食。结果显示高蛋白饮食可有效抑制饮食限制后体脂含量的快速增加，甚至维持了饮食限制的体脂减少效果，同时避免了褐色脂肪细胞的白色脂滴积累以及肝脏脂肪变性。同时，这种效果对于雌性和雄性小鼠都是有效的。由于高蛋白饮食会导致摄食量减少，为了排除摄食量减少的影响，研究人员使用正常蛋白饲料或高脂饲料的等能量配对饮食实验揭示了是食物组分而非卡路里摄入量，是高蛋白饮食缓解饮食限制后体脂含量增加的主要原因。进一步的研究发现高蛋白饮食抑制了饮食限制后肠道和血液胆汁酸水平的增加、削弱了肠道脂质吸收、减少了白色脂肪组织的合成代谢并且增加了总的脂质氧化。

　　饮食是决定肠道菌群生态的关键因素，而肠道菌群可以影响肠道的脂质吸收以及脂肪组织的脂质代谢。为进一步研究饮食限制后体脂反弹以及高蛋白饮食抵抗体脂反弹的机制，研究人员进行了盲肠菌群的16S rDNA测序。结果发现饮食限制后小鼠的肠道菌群组成发生了显著改变，其中的乳酸杆菌比例从节食前的不足5%快速增长至约50%，高蛋白饮食可显著抑制乳酸杆菌比例的增加。研究人员接着从小鼠盲肠内容物中分离、鉴定了一种乳酸杆菌，并命名为Lam-1，同时验证了饮食限制后Lam-1丰度极显著增加，而高蛋白饮食小鼠的Lam-1比例显著降低。使用对Lam-1高度敏感的抗生素处理小鼠可显著抑制Lam-1的生长，进而减弱饮食限制后的肠道脂质吸收和白色脂肪组织的脂肪酸摄入，并最终减少体脂积累。更进一步地，通过无菌(Germ-free, GF)小鼠、悉生(Gnotobiotic, GB)小鼠以及正常饲养的无特定病原体(Specific-pathogen Free, SPF)小鼠的实验表明，补充乳酸杆菌Lam-1或者其产生的代谢物可显著增强肠道的脂质吸收以及白色脂肪组织的脂肪酸摄入，进而导致脂肪的积累。

　　综上所述，该研究发现多种类型的节食终止后都会导致脂肪的快速积累和肥胖，揭示了体重反弹过程中肠道乳酸杆菌及其代谢物的增加会促进肠道脂质吸收和脂肪积累，而饮食限制后的高蛋白饮食或特定抗生素处理可以抑制乳酸杆菌的生长进而抑制肠道脂质吸收和脂肪积累。该研究显示饮食限制后恢复自由饮食会导致肥胖的发生，也为肥胖研究提供了除高脂高糖饮食之外的全新的系列动物模型。同时，该研究也指出，通过高蛋白饮食或抗生素靶向肠道乳酸杆菌从而抑制肠道脂质吸收，是预防节食后肥胖的有效策略。

　　中国科学院上海营养与健康研究所博士后钟武令为该论文第一作者，翟琦巍研究员为该论文通讯作者。上海市第六人民医院刘珅教授，中国科学院分子植物科学卓越创新中心杨晟研究员，中国科学院上海营养与健康研究所应浩研究员，上海市第一人民医院张芳教授，复旦大学脑科学转化研究院郭非凡教授也参与了这项研究工作。该研究工作得到了国家自然科学基金委、科技部国家重点研发计划、中国科学院战略性先导科技专项、中国科学院前沿科学重点研究项目、上海领军人才项目、中国博士后科学基金和上海市超级博士后激励计划等资助，以及中国科学院上海营养与健康研究所公共技术平台和动物平台的支持。

　　论文链接：https://www.nature.com/articles/s42255-022-00687-6

图：节食终止后出现肥胖的机理及相应的干预策略。节食会导致肠道中一种乳酸杆菌(Lam-1)丰度大幅增加，并进一步影响相应代谢物的水平，从而增强了肠道脂质吸收，并进一步导致白色脂肪的脂肪酸摄入增强，最终导致肥胖。高蛋白饮食和特定抗生素干预可以有效抑制该过程。