生物学家解决了一个几十年的谜团

【字体: 时间:2022年12月06日 来源:Cell

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  匹兹堡大学和卡耐基梅隆大学的科学家们解决了一个长达几十年的谜团,即细胞是如何控制其体积的。

  

拥挤的房间:卡内基梅隆大学和匹兹堡大学的研究人员如何解决一个细胞之谜。

一段显微镜下应激细胞的超现实视频启发了一群来自匹兹堡大学和卡内基梅隆大学的肾脏生理学家和生物学家去研究一个谜:细胞是如何控制它们的体积的?

他们的研究最近发表在《细胞》(Cell)杂志上,展示了研究人员是如何将一个30年前因一点点运气而最初提出的难题的各个点连接起来的。           

卡内基梅隆大学的博士后研究员Daniel Shiwarski博士在描述他和他的妻子Cary Boyd-Shiwarski博士如何将一个偶然的实验变成一个意想不到的发现时说:“我们当时正在做与这项研究无关的实时荧光成像实验,当我们向细胞中加入盐溶液时,内部的细胞质物质迅速变成了荧光熔岩灯。”

在这个视频中,WNK激酶(一种酶)是荧光的,弥漫在整个细胞。当它们暴露在盐溶液中时,就会凝聚成更大的液滴,看起来就像熔岩灯里明亮的绿色粘稠物。这个过程被称为“相分离”,细胞知道它需要把水和离子带回,在几秒钟内恢复到原始状态。

当细胞突然暴露于外界压力源,如盐或糖水平升高,它们的体积就会减少。早在20世纪90年代,科学家们就认为,细胞通过某种方式记录蛋白质浓度或细胞的“拥挤程度”来恢复体积。然而,他们并不知道细胞是如何感知拥挤的。       

然后,在21世纪初,With-No-Lysine Kinases (WNKs)被确定为一种新型酶。多年来,科学家们从理论上认为WNK激酶逆转了细胞收缩,但它们是如何做到这一点的却无法解释。这项新的研究通过揭示WNK激酶如何激活“开关”,通过一个称为相分离的过程使细胞体积恢复到平衡,从而解决了这两个难题。

“细胞内部包含细胞溶胶,通常人们认为这种细胞溶胶是弥散的,各种分子漂浮在一个完美混合的溶液中,”资深作者Arohan R. Subramanya医学博士说,他是皮特医学院肾脏电解质部门的副教授,也是弗吉尼亚匹兹堡医疗系统的专职医生。“但我们对细胞溶胶如何工作的想法发生了范式上的转变。它就像一种乳液,有一堆很小很小的蛋白质簇和液滴,然后当压力发生时,比如拥挤,它们聚集在一起成为大液滴,你经常可以用显微镜看到。”

在Shiwarski和Boyd-Shiwarski试验向细胞中加入盐溶液的那一天,他们看到的那些液体状的液滴就是“熔岩灯”。他们用荧光标记了WNKs,这些WNKs在细胞质中扩散,导致整个细胞发光。当加入盐时,WNKs聚集在一起,形成巨大的霓虹绿色小球,在细胞周围渗出,就像熔岩灯中的粘稠物。

研究小组将他们所看到的描述为相分离,即WNKs与激活细胞盐转运体的分子一起凝结成液滴。这一步允许细胞导入离子和水,使细胞的体积在几秒钟内恢复到原始状态。

相分离是一个新兴的研究领域,但这一过程是否是细胞功能的重要组成部分一直存在争议。 

“有很多人不相信相分离与生理相关,”皮特医学院肾电解质部门的助理教授Boyd-Shiwarski解释说。“他们认为这是当你在试管中过度表达蛋白质时发生的事情,或者是作为一种病理过程发生的事情,但在正常的健康细胞中不会真的发生。”

但在过去的六年里,该团队使用与人体波动类似的压力源进行了多项研究,以表明WNKs的相分离是对拥挤的功能性反应。

细胞容量恢复也对人类健康有影响,Subramanya解释说:“我们如此兴奋的原因之一是,下一步我们将把它带回肾脏。”

当钾含量低时,其他WNK通过相分离形成专门的凝析物,即WNK体,激活肾小管细胞内的盐运输。现代西方饮食中钾含量通常很低,所以当试图调节细胞体积时,WNK体可能会导致盐敏感性高血压。

虽然这项新发现不会立即应用于临床,但研究团队很高兴能够利用他们的研究成果,探索WNKs、相分离和人类健康之间的联系。最终,他们的工作可能会让人们更好地理解如何预防中风、高血压和钾平衡失调。   

参考

WNK kinases sense molecular crowding and rescue cell volume via phase separation” by Cary R. Boyd-Shiwarski, Daniel J. Shiwarski, Shawn E. Griffiths, Rebecca T. Beacham, Logan Norrell, Daryl E. Morrison, Jun Wang, Jacob Mann, William Tennant, Eric N. Anderson, Jonathan Franks, Michael Calderon, Kelly A. Connolly, Muhammad Umar Cheema, Claire J. Weaver, Lubika J. Nkashama, Claire C. Weckerly, Katherine E. Querry, Udai Bhan Pandey, Christopher J. Donnelly, Dandan Sun, Aylin R. Rodan and Arohan R. Subramanya, 31 October 2022, Cell.

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