新研究揭示了为什么免疫疗法并不适用于所有人

新的研究集中在一个被称为“错配修复”的过程的失败上。

　　

耶鲁大学的一项研究为免疫疗法只对部分癌症患者有效的原因提供了新的解释。

免疫疗法是一种提高免疫系统识别和对抗突变肿瘤细胞的能力的生物疗法，它改变了因DNA突变逐渐积累而引起的癌症患者的治疗前景。然而，许多人对免疫治疗没有反应。例如，研究表明，只有一半高度突变的结直肠癌和子宫内膜癌患者对免疫治疗有反应。

耶鲁大学医学院的研究人员最近在《Cancer Discovery 》杂志上发表的一项研究揭示了这种情况发生的可能原因。根据一项涉及24名子宫内膜癌患者和免疫治疗药物派姆单抗(pembrolizumab)的2期研究的分析，耶鲁大学的研究团队确定了肿瘤中DNA修复缺陷的一种特定机制，它是决定患者预后的关键因素。                

“我们想了解为什么有些病人对免疫疗法的反应比其他人好，”共同通讯作者、医学博士/博士Ryan Chow说。

耶鲁大学团队的研究集中在一个被称为“错配修复”的过程的失败上。当细胞分裂时，它们的DNA中经常出现错误。一组特殊的蛋白质通过错配修复来识别和纠正DNA错误。然而，这一编辑过程在许多不同类型的癌症中都发生了破坏，导致了高水平的突变。

该研究小组由Chow教授和眼科住院医师Eric Song博士领导。耶鲁大学的一名学生和产科、妇科和生殖科学教授Alessandro Santin博士共同研究了错配修复缺陷可能由两种不同的机制引起的事实。一种是，DNA修复机制本身发生突变，导致产生有缺陷的修复蛋白;在第二种情况下，错配修复机制的生产完全停止。在这两种情况下，肿瘤积累了非常高水平的突变，有望使它们成为免疫治疗的良好候选者。

“一个类比是一个功能失调的玩具厂，”Chow说。“也许工厂生产坏掉的玩具，或者工厂没有人员，完全停止生产玩具。不管怎样，孩子们都不会快乐。”

然而，研究人员发现，具有缺陷DNA修复蛋白的肿瘤对免疫治疗的反应明显好于那些DNA修复蛋白生产被抑制的肿瘤。他们说，这些差异最终可以追溯到针对这两类肿瘤的免疫反应的变化。

“说到错配修复，似乎过程——在这种情况下，错配修复缺陷的潜在原因——可能和终点一样重要，”Chow说。

Chow补充说:“临床试验数据的创新使用可以指导我们理解免疫疗法如何操纵免疫系统，并最终改善我们治疗患者的方式。”

参考文献:

Distinct mechanisms of mismatch repair deficiency delineate two modes of response to PD-1 immunotherapy in endometrial carcinoma” by Ryan D. Chow, Tai Michaels, Stefania Bellone, Tobias MP. Hartwich, Elena Bonazzoli, Akiko Iwasaki, Eric Song and Alessandro D. Santin, 27 October 2022, Cancer Discovery