肿瘤的酸性pH环境使IL-2失活,从而使pH选择性突变蛋白工程成为可能

【字体: 时间:2022年12月06日 来源:SCIENCE IMMUNOLOGY

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  研究结果为探讨pH值和细胞外环境的其他理化特性对健康和病变组织中细胞因子活性和功能的影响提供了基础。

  

耐酸性IL-2靶向肿瘤

肿瘤微环境中普遍存在的缺氧和酸性环境对宿主淋巴细胞根除癌细胞提出了严峻的挑战。IL-2是一种支持CD8T细胞和NK细胞功能的细胞因子,在pH6及以下时与IL-2Rα受体链的结合明显减弱。采用定向进化法筛选在低pH下增强受体结合的受体界面突变的IL-2变体。突变的IL-2“开关2”变体在pH6时受体结合强烈,但在中性pH条件下相互作用最小,在小鼠体内表现出增强的抗肿瘤活性。认识到IL-2和其他细胞因子的pH敏感性将促进细胞因子变体的工程化,从而增强在酸性肿瘤微环境中的表现。

摘要

细胞因子与细胞外空间中的受体相互作用以控制免疫反应。细胞外间隙的物理化学性质如何影响细胞因子信号传导尚未完全阐明。在这里,我们发现白细胞介素-2(IL-2),一种对T细胞免疫至关重要的细胞因子,其活性受到pH的深刻影响,限制了肿瘤酸性环境中IL-2的信号传导。肿瘤产生的乳酸限制了STAT5的激活、效应器分化和CD8+的抗肿瘤免疫高剂量IL-2治疗效果不佳。定向进化可以选择pH选择性的IL-2互斥体(Switch-2)。Switch-2以更高的亲和力结合IL-2受体亚单位IL-2Rα,触发STAT5激活,并驱动CD8+T细胞效应器在酸性pH条件下比中性pH条件下更能发挥作用。因此,高剂量Switch-2治疗可诱导免疫激活和肿瘤排斥反应,并降低对正常组织的靶向毒性。最后,我们表明对pH的敏感性是多种细胞因子的普遍特性,与健康和疾病组织的免疫和免疫治疗有着广泛的相关性。

总的来说,这些数据表明细胞因子对它们所处组织的pH值非常敏感。这些发现的实际意义重大。通过定向进化,我们提高了IL-2的组织特异性活性、有效性和全身毒性,将Switch-2定义为一种潜在的癌症新免疫疗法,单独或与检查点阻断或过继细胞治疗相结合。

目前,大多数新的IL-2治疗方法都集中在将IL-2的活性偏向于由IL-2Rβ和IL-2Rγ组成的二聚体受体,而不是其高亲和力的三聚体受体,包括IL-2Rα。这些新的IL-2疗法刺激NK细胞和某些T细胞亚群表达受体的二聚体,而不是三聚体。然而,这种方法无法利用IL-2Rα和IL-2Rβ的高活性肿瘤特异性T细胞的表达。此外,这种方法扩大了外周血NK细胞,这些细胞在老鼠身上被证明会引起血管渗漏综合征。Switch-2是一种高分化的治疗方法,在这种疗法中,只有在酸性肿瘤环境下,信号平衡才有利于IL-2受体的三聚体,同时显著降低其在外周血中的活性。Switch-2挑战了一个信条,即选择性结合IL-2二聚体受体是肿瘤治疗的最佳途径,并在TME内提高IL-2的生物活性,同时避免IL-2介导的毒性。虽然我们在这里关注的是IL-2,但我们的数据显示pH敏感性可能是一种与广泛的细胞因子相关的普遍现象;然而,需要更深入的研究来证实这一观察结果。因此,我们的研究结果为探讨pH值和细胞外环境的其他理化特性对健康和病变组织中细胞因子活性和功能的影响提供了基础。

IL-2 is inactivated by the acidic pH environment of tumors enabling engineering of a pH-selective mutein

 

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