Cell Stem Cell:退化的神经元是阿尔茨海默病患者大脑炎症的来源

【字体: 时间:2022年12月06日 来源:Salk Institute

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  科学家们发现,阿尔茨海默症患者的神经元出现退化,并经历一种被称为衰老的晚年应激过程。这些神经元失去功能活动,代谢受损,大脑炎症增加。研究人员还发现,针对恶化的神经元进行治疗可能是预防或治疗阿尔茨海默病的有效策略。

  

尽管经过了几十年的研究,阿尔茨海默病仍然是一种使人衰弱并最终致命的痴呆,没有有效的治疗方案。超过95%的阿尔茨海默病病例病因不明。现在,索尔克研究所(Salk Institute)的科学家们发现,阿尔茨海默症患者的神经元表现出退化,并经历一种被称为衰老的晚年压力过程。这些神经元失去功能活动,代谢受损,大脑炎症增加。

研究人员还发现,针对恶化的神经元进行治疗可能是预防或治疗阿尔茨海默病的有效策略。研究结果于2022年12月1日发表在《细胞干细胞》杂志上。

“我们的研究清楚地表明,这些非复制细胞正在经历衰老的恶化过程,这与神经炎症和阿尔茨海默病直接相关,”共同通讯作者、索尔克研究所主席Rusty Gage教授说。

随着细胞年龄的增长,它们会发生细胞衰老,从而导致组织功能障碍和与年龄相关的疾病。衰老也被认为在细胞应激、分子损伤和癌症启动中发挥作用。然而,科学家此前认为衰老主要发生在分裂的细胞中,而不是神经元中。人们对衰老的人类神经元的类似衰老的状态知之甚少。

在这项研究中,Gage和他的团队从阿尔茨海默病患者身上提取了皮肤样本,并在实验室中将这些细胞直接转化为神经元。他们测试了这些神经元,看它们是否会衰老,并检查了这一过程中涉及的机制。他们还研究了20名阿尔茨海默病患者死后大脑的衰老标记和基因表达,并对健康对照组进行了匹配。这使得研究小组确认,他们在实验室的研究结果在实际的人类脑组织中也是成立的。

Gage研究小组发现,衰老神经元是阿尔茨海默病中观察到的晚期大脑炎症的来源。随着神经元的退化,它们会释放炎症因子,引发一连串的大脑炎症,导致其他脑细胞失控。此外,与癌症相关的KRAS基因可以激活衰老反应。

“科学家通常不会在人类脑组织中验证他们的实验室结果。我们的发现在两种情况下都是一致的,这一事实支持了我们的结果,即这些衰老神经元确实具有强大的炎症反应,对大脑有显著影响。”

作者指出,在衰老的大脑中,即使是少量的衰老神经元,也可能对大脑功能产生重大影响。这是因为一个神经元可以与其他神经元进行1000多个连接,影响大脑的通信系统。

除了这些发现,作者还在培养皿中对患者的神经元进行治疗(达沙替尼+槲皮素的鸡尾酒)。这两种药物都用于清除骨关节炎等疾病患者体内的衰老细胞,因此作者想看看它们是否对中枢神经系统中的衰老细胞也有效。他们发现,鸡尾酒药物将衰老神经元的数量减少到正常水平。因此,针对衰老细胞可能是减缓阿尔茨海默病神经炎症和神经退行性变的有效方法。

研究人员说,重要的是要注意,在这项研究中测试的治疗鸡尾酒不能正常进入大脑。然而,有一些已知的药物可以通过血脑屏障,其作用方式可能与之类似,可能在未来被用作一种治疗选择。

关于衰老神经元如何导致阿尔茨海默症,以及从大脑中移除这些神经元的后果,还需要进行更多的研究。在未来,作者计划测试一些可以进入大脑的药物,看看它们是如何影响衰老神经元的。他们还将探索衰老的驱动机制,看看大脑的某些区域是否比其他区域更容易出现这种退化。

Journal Reference:

  1. Joseph R. Herdy, Larissa Traxler, Ravi K. Agarwal, Lukas Karbacher, Johannes C.M. Schlachetzki, Lena Boehnke, Dina Zangwill, Doug Galasko, Christopher K. Glass, Jerome Mertens, Fred H. Gage. Increased post-mitotic senescence in aged human neurons is a pathological feature of Alzheimer’s disease. Cell Stem Cell, 2022; 29 (12): 1637 DOI: 10.1016/j.stem.2022.11.010.

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