在唾液腺恶性肿瘤的治疗中，p53也许是关键

　　

黏液表皮样癌（MEC）是最常见的唾液腺恶性肿瘤之一，目前的治疗手段还很有限。在美国，每年有3,000多人死于这种疾病，但FDA还没有批准任何药物来治疗它。癌症干细胞（CSC）被认为是癌症进展的驱动因素。

密歇根大学罗格尔癌症中心和牙科学院的研究人员近日发现，某些药物可以激活黏液表皮样癌小鼠模型中的p53，阻止癌症干细胞介导的肿瘤复发。这项研究成果于12月发表在《Clinical Cancer Research》杂志上。

这篇文章的通讯作者、密歇根大学牙科学院的教授Jacques Nor表示：“我们观察到，当我们在短时间内使用MDM2的小分子抑制剂时，癌症干细胞的数量少了很多。”这种小分子抑制剂靶向MDM2–p53相互作用，并激活p53信号通路。

研究小组最初认为癌症干细胞是被这种药物选择性杀死的，但后续研究揭示了更深刻的东西。“我们发现，这种药物实际上改变了细胞的基本性质，使它们对其他疗法更敏感，更不容易产生新的肿瘤。”

他们发现，尽管p53激活不诱导癌症干细胞凋亡，但它通过调节Bmi-1表达并驱动干细胞分化来降低其干性。相比之下，p53的下调会导致癌症干细胞的扩增，并促进肿瘤生长。值得注意的是，在临床前试验中，p53的治疗性激活阻止了癌症干细胞介导的肿瘤复发。他们观察到，与未接受治疗的小鼠相比，接受这种药物治疗的小鼠的癌症复发率低得多。

Nor谈到：“目前，这种癌症还没有有效的治疗方法。患者通常接受根治性手术和放射治疗，但这往往是不够的。患者因肿瘤复发和转移而死亡。我们需要一种系统药物。这（项成果）是在抑制肿瘤复发方面显示出积极迹象的首批结果之一。” 

他多年来一直在研究激活p53的药物，看看这是否会让癌细胞对治疗更加敏感。2019年，他的团队发表了一项研究，表明小分子抑制剂在黏液表皮样癌小鼠模型中效果良好，但他们并没有弄清楚药物是如何起作用的。这项新研究让他们朝着深入了解作用机制又迈进了一步。

p53在大多数癌症中经常突变，但在黏液表皮样癌中很少突变，这使得这些小分子抑制剂成为很好的研究对象。“这种药物需要非突变形式的p53才能起作用，”Nor说。“在黏液表皮样癌中，这种药物的效果很好，因为p53没有发生突变。”

这些结果表明p53在黏液表皮样癌中发挥不可或缺的作用，并表明p53的治疗激活有望为患者提供新的治疗选择，这种可能性激励着Nor和他的团队开展后续临床试验。

原文检索

Christie Rodriguez-Ramirez, Zhaocheng Zhang, Kristy A. Warner, Alexandra E. Herzog, Andrea Mantesso, Zhixiong Zhang, Eusik Yoon, Shaomeng Wang, Max S. Wicha, Jacques E. Nör; p53 Inhibits Bmi-1-driven Self-Renewal and Defines Salivary Gland Cancer Stemness. Clin Cancer Res 1 November 2022; 28 (21): 4757–4770. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-22-1357