Nature Genetics：第一个大型的骨关节炎(OA)多祖先遗传学研究

第一个大型的骨关节炎(OA)多祖先遗传学研究发现了10个与OA相关的新基因位点，结果显示，在研究的每个人群祖先中都有一些与OA相关的区域。该研究还复制了此前骨关节炎研究中的其他位点，并在非裔美国人、西班牙裔和亚裔美国美国军人中发现了与骨关节炎相关的新的祖先特异性遗传变异。

　　

   

   

图片:Merry-Lynn McDonald    

第一个大型的骨关节炎(OA)多祖先遗传学研究发现了10个与OA相关的新基因位点，结果显示在每个研究的人群祖先中都有一些与OA相关的区域。该研究还复制了此前骨关节炎研究中的其他位点，并在非裔美国人、西班牙裔和亚裔美国美国军人中发现了与骨关节炎相关的新的祖先特异性遗传变异。

该研究小组对药物进行了重新利用，发现可能导致骨关节炎的基因包括现有抗癌症、癫痫和痤疮药物的靶点，这可能为骨关节炎的病因和可能的治疗提供线索。目前的医生都凭直觉开出抗癫痫药物来治疗骨关节炎疼痛，尽管他们对这些药物如何在患者身上起作用还不了解。

这些结果发表在Nature Genetics杂志上，增加了对常见进行性关节疾病OA是如何发展的认识。目前，人们对这种疾病发展的原因知之甚少，治疗也主要局限于控制疼痛和炎症。由于临床医生没有有效的干预措施来阻止或减缓骨性关节炎，它通常进展到末期，需要全关节置换手术。

更好地了解骨性关节炎的基因影响应该有助于确定治疗患者的有针对性的个性化方法。

虽然许多以前的全基因组关联研究已经发现了与OA相关的基因位点，但它们主要涉及欧洲白人后裔。这项研究使用了美国退伍军人事务部百万老兵项目和英国生物银行的484,374名参与者的独特资源，这两个巨大的生物医学数据库包含了深入的遗传和健康信息。这些数据库为祖先分析提供了一些机会，尽管它们仍然倾向于欧洲白人。

来自百万老兵项目的163015名OA参与者中，73.2%是欧洲白人，17.5%是非裔美国人，0.8%是亚裔美国人，6.3%是西班牙裔美国人。来自英国生物银行的321359名OA参与者中，91.4%为欧洲白人，2.2%为非洲人，0.5%为东亚人，2.2%为南亚人。

“尽管我们进行了多血统和分层分析，但研究中的大多数受试者都是欧洲白人后裔，仍然需要进行更多的研究，以确定与骨性关节炎相关的基因变异和区域，这些基因变异对祖先具有强健性，以便开发适用于所有患者的精确医疗方法。我们对骨性关节炎的多祖先遗传关联研究，只是向缩小缺乏对非欧洲白人后裔中骨性关节炎遗传研究的差距迈出了一步。”

OA对健康有深远影响。仅美国退伍军人每年的OA费用就超过8.8亿美元。骨性关节炎是最常见的关节炎，通常影响手、臀部、膝盖、脚和脊柱，是老年人腿部残疾的主要原因。该疾病的非遗传风险因素包括年龄、女性和超重。然而，OA也有遗传风险因素，其遗传率估计超过30%。

新的骨关节炎相关基因位点为骨关节炎的发展提供了线索。例如，2号染色体上的一个位点位于蛋白质fibulin-3的基因中。“众所周知，腓骨蛋白有助于提高结缔组织的弹性和功能完整性，”血清和尿液中的腓骨蛋白-3水平与骨关节炎的发病率和进展有关，可以作为生物标志物。

另一个例子是蛋白质酪氨酸磷酸酶受体G型基因3号染色体上的一个位点，在骨关节炎患者形成软骨的组织中，这种受体被证明是羟甲基化的。另一个例子是11号染色体和12号染色体上的两个独立的与OA相关的位点，已知它们是调节人体生物钟的基因，这与OA有关。

找到与骨关节炎相关的基因，这些基因也是治疗癌症、癫痫和痤疮的现有药物的靶点，可能会导致将这些药物用于治疗骨关节炎。目前的医生都凭直觉开出抗癫痫药物来治疗骨关节炎疼痛，尽管他们对这些药物如何在患者身上起作用还不了解。

至于癌症和痤疮药物，“许多抗肿瘤药物都具有抗纤维化的特性，滑膜炎症和纤维化标志着骨关节炎的进展，支持了一些抗肿瘤药物可能对骨关节炎有好处的逻辑。抗痤疮的制剂包括杜鹃花酸，在骨关节炎大鼠模型中，尿液中的杜鹃花酸会减少。”

作者表示，“在目前的报告中确定的多祖先骨关节炎相关变异只是开始填补识别祖先无关的骨关节炎相关变异的空白，这需要推进多基因风险评分的发展。”“我们需要更多的祖先和种族多样化个体样本，以继续推动进步，并纠正此前欧洲以白人为重点的研究带来的发现偏见。”

这项工作之所以成为可能，是因为在美国各地招募退伍军人，包括伯明翰退伍军人，以及由该团队的UAB生物信息学家Preeti Lakshman Kumar、Ashwathy Nair和Vinodh Srinivasasainagendra提供的前沿数据科学方法进行了大规模和成功的持续努力。“让这个杰出的团队对40多万人进行基因分析，这是一种令人畏惧和兴奋的经历。”

文章标题

Novel genetic loci associated with osteoarthritis in multi-ancestry analyses in the Million Veteran Program and UK Biobank