eLife：新的抗疟药物需要更高的剂量来治疗感染

根据一份新的报告，一种新的抗疟疾药物正在投入使用，其剂量太低，无法对所有需要它的患者有效。

　　

eLife杂志今天发表的一份报告称，一种新的抗疟疾药物正在投入使用，其剂量太低，无法对所有需要它的患者有效。

该研究表明，目前300毫克的成人剂量他非诺喹（Tafenoquine）可使间日疟复发感染减少70%，而将其增加到450毫克可使复发减少85%。这意味着，每11人接受高剂量治疗，就会多1人被治愈。

塔非喹是70年来第一个新批准的抗复发药物，它的主要优点是可以单次服用，不像目前的治疗方法普氨喹需要每天服用7-14天。

“建议所有成年人服用相同剂量的他非诺喹，这具有重要的实际优势。然而，由于体重的变化，剂量会导致药物接触的巨大变化，”该研究的第一作者、越南胡志明市热带病医院牛津大学临床研究部的研究员James Watson解释说。“对他非喹的研究表明，单剂量300毫克的剂量低于世界卫生组织在东南亚推荐的普氨喹剂量。总的来说，在所有流行地区预防间日疟复发方面，目前推荐的成人剂量他非喹似乎不如最佳的普氨喹治疗。”

为了更好地了解他非喹的作用机制和最佳剂量，研究团队进行了一项meta分析，收集了参与三次临床试验的疟疾患者和早期药物动力学研究的健康志愿者的数据。然后，他们使用统计模型来描述体重调整剂量的他非喹或普氨喹治疗与复发疟疾感染的可能性之间的关系。

他们发现，每增加1毫克/公斤的他非诺喹，就会大大降低4个月内反复感染间日疟的几率。例如，将剂量从3mg/kg增加到4mg/kg，复发感染患者的比例从~30%降低到20%。在亚洲、非洲和美洲的患者中发现了他非喹剂量和复发比例之间的联系。

然后，他们利用三次疗效试验中患者的体重数据，计算出300毫克和450毫克剂量的他非喹可能的平均疗效。固定剂量300mg的他非喹会导致15%的患者复发，而450mg的剂量会将这一比例降低到6%。考虑到没有接受抗复发治疗的患者中约有一半复发，这表明较低的300毫克剂量预防了70%的复发，而450毫克剂量预防了85%的复发。

为了研究他非喹的作用机制，研究团队将最初研究中健康志愿者的药代动力学数据与疗效试验中的患者的药代动力学数据结合起来——来自718个个体的近4500个药物测量数据。他们还测量了甲血红蛋白的水平，这是一种衡量体内氧化活性的指标。这两项分析揭示了该药物的代谢(通过其从体内的消除率反映出来，而不是暴露在母体化合物中)决定了其预防间日疟复发的活性，这表明塔非喹转化为氧化代谢物是其抗疟活性的原因，就像对普氨喹一样。

“我们的分析提供了强有力的证据，表明目前推荐的成人剂量他非诺喹不足以根治所有成年人，”资深作者、泰国玛希多大学热带医学院和牛津大学热带医学与全球卫生中心的热带医学教授Nicholas White总结道。“在流行地区，间日疟原虫疟疾的复发导致大量发病率和死亡率，特别是在幼儿中。他非喹可以在一次治疗剂量内预防疟疾复发，因此，这可能是抗疟疾疗法的一项重大进展。正确的剂量至关重要。现在应该在前瞻性研究中评估增加剂量的有效性、耐受性和安全性。”

Journal Reference:

1. Robert J Commons, James A Watson, Joel Tarning, Julie A Simpson, Alejandro Llanos Cuentas, Marcus VG Lacerda, Justin A Green, Gavin CKW Koh, Cindy S Chu, François H Nosten, Richard N Price, Nicholas PJ Day, Nicholas J White. The clinical pharmacology of tafenoquine in the radical cure of Plasmodium vivax malaria: An individual patient data meta-analysis. eLife, 2022; 11 DOI: 10.7554/eLife.83433