通过使用人类iPS细胞，科学家在一些患者中发现了导致ALS的基因变异

日本名古屋大学(Nagoya University)的研究人员在一些肌萎缩性侧索硬化症(ALS)患者身上发现了这种基因的变体。使用人诱导的多能干细胞(iPS)，随后的研究发现，这种变异过度招募RNA结合蛋白，并破坏突触的形成，这被认为是ALS的早期损伤。当过度的结合被阻断时，突触的形成就会恢复。这些发现描述了导致肌萎缩性侧索硬化症的一种机制，并为治疗提供了新的见解。

　　

日本名古屋大学的研究人员在一些肌萎缩性侧索硬化症(ALS)患者身上发现了一种新的基因变异。他们利用人类诱导的多能干细胞(iPS)，详细描述了这种变异与ALS相关的过程。研究人员希望这种机制能成为肌萎缩侧索硬化症治疗的新靶点。研究结果发表在《神经科学杂志》上。

肌萎缩侧索硬化症是一种进行性的致命神经退行性疾病，患者会逐渐失去运动神经元并出现肌肉无力。人们对这种疾病的机制和原因不甚了解，也没有治疗方法。此外，渐冻症是一种多样的疾病;不同的病人似乎有不同的病因、机制和症状。研究人员知道一种叫做融合肉瘤(FUS)的蛋白质在这种疾病中起着关键作用。FUS通常与RNA结合，调节RNA的功能。另一方面，FUS功能障碍与各种神经退行性疾病相关，包括ALS。

名古屋大学医学院神经学系的横井聪博士和他的同事一直在研究这种FUS蛋白。此前，他们发现FUS蛋白质与编码SYNGAP1蛋白质的RNA相互作用。SYNGAP1有助于突触的形成，这对神经元协同工作至关重要。“目前还没有研究报道SYNGAP1参与ALS的发病机制。然而，鉴于SYNGAP1与FUS的密切关系，我们想调查SYNGAP1是否与ALS有关，”该研究的主要作者Yokoi博士说。

首先，研究小组在肌萎缩侧索硬化症患者中寻找SYNGAP1基因的变体。他们发现807名患者中有7人携带了这种变异。接下来，为了检查SYNGAP1变体的行为，他们在人类ips衍生的运动神经元中复制了这种变体基因。诱导多能性干细胞是一种干细胞，科学家可以将其转化为体内任何类型的细胞，包括神经元。它在医学研究中特别有用，因为研究人员可以产生疾病细胞，并在它们处于活体状态时对其进行不同的测试。这与传统的研究方法形成了对比。传统的研究方法是研究人员在动物细胞或活体组织外进行测试。在这项研究中，研究人员从iPS细胞中生成了带有SYNGAP1变体的运动神经元。在这些神经元中，研究人员观察到一些与正常运动神经元相比的异常行为。特别是，该变异过度招募FUS蛋白，以及另一种rna结合蛋白HNRNPK。这种过度的结合抑制了突触的形成。特别是，HNRNPK的过度募集，而不是FUS，似乎是SYNGAP1变体突触功能障碍的主要原因。此外，当研究人员使用阻止HNRNPK与SYNGAP1 RNA过度结合的反义RNA时，他们恢复了突触的形成，这意味着运动神经元可以一起工作。这表明，在未来，科学家可以利用反义RNA来开发肌萎缩侧索硬化症药物。

HNRNPK与SYNGAP1的过度结合导致突触异常，这解释了早期ALS发生突触丢失的过程。此外，以往的ALS研究主要集中在FUS，而本研究强调了SYNGAP1和HNRNPK的关键作用。目前研究中使用的反义RNA仅对携带SYNGAP1变异的患者有效。尽管如此，研究人员希望这种新机制的发现可以为研究其他类型的渐冻人症提供新的见解。

有趣的是，该研究还发现，与用于SYNGAP1研究的小鼠模型相比，SYNGAP1在人类iPS细胞中的表现不同。横井博士说:“我们相信，使用来自人类的样本是至关重要的，这样从这些细胞中观察到的结果就可以直接应用到患者身上。”

尽管研究人员描述了肌萎缩性侧索硬化症的一种发病机制，但由于肌萎缩性侧索硬化症涉及多种不同的发病机制和病因，还有许多问题有待研究。“我在日常执业中见到的肌萎缩性侧索硬化症患者尚未得到治愈性治疗。我们将继续研究，以找到可以应用于未来ALS治疗的东西。”横井博士说。

文章标题

The SYNGAP1 3′UTR variant in ALS patients causes aberrant SYNGAP1 splicing and dendritic spine loss by recruiting HNRNPK