NEJM：患者自身的免疫细胞是治疗黑色素瘤的有效活体药物

TIL试验表明，病人自身的免疫细胞，在实验室中被繁殖成数十亿个免疫细胞的大军，可以被用作治疗转移性黑色素瘤(一种侵略性皮肤癌)的活药。TIL试验是世界上第一个研究T细胞治疗在黑色素瘤和一般实体瘤中的效果的比较3期试验。现在研究结果出来了，荷兰国家卫生保健研究所将评估TIL疗法是否可以成为标准治疗，这意味着它将被纳入基本健康保险。研究结果发表在12月8日的《新英格兰医学杂志》(NEJM)上。该试验由荷兰癌症研究所与哥本哈根国家癌症免疫治疗中心合作进行。

　　

   

   

图片:在实验室中为黑色素瘤患者准备肿瘤浸润淋巴细胞疗法。    

TIL试验表明，病人自身的免疫细胞，在实验室中被繁殖成数十亿个免疫细胞的大军，可以被用作治疗转移性黑色素瘤(一种侵略性皮肤癌)的活药。TIL试验是世界上第一个研究T细胞治疗在黑色素瘤和一般实体瘤中的效果的比较3期试验。现在研究结果出来了，荷兰国家卫生保健研究所将评估TIL疗法是否可以成为一种标准治疗，这意味着它将被纳入基本健康保险。研究结果发表在12月8日的《新英格兰医学杂志》(NEJM)上。该试验由荷兰癌症研究所与哥本哈根国家癌症免疫治疗中心合作进行。

对转移性黑色素瘤的强大免疫疗法
荷兰癌症研究所的医学肿瘤学家John Haanen领导了TIL试验，他对结果非常满意:“记住:这些都是转移性黑色素瘤患者。十年前，黑色素瘤是如此致命，以至于我每年都会看到一个全新的患者群体。现在我已经为一些病人看病十年了。这主要是由于免疫疗法的发现，它彻底改变了黑素瘤的治疗方法。但我们仍然发现，大约一半被诊断患有转移性黑色素瘤的人在五年内失去了生命，所以我们仍然没有达到我们想要达到的目标——距离目标还很遥远。TIL试验表明，使用患者自身免疫细胞的细胞疗法对转移性黑色素瘤是一种极其强大的免疫疗法，即使其他免疫疗法失败，这种疗法仍然有很大的改善机会。”

全球首个T细胞治疗黑色素瘤的三期研究
黑色素瘤是一种恶性皮肤癌，发病率很高。十年前，诊断为转移性黑色素瘤几乎肯定会导致患者在同一年内死亡。在早期的临床试验中，使用患者自己的T细胞作为“活药物”的细胞疗法显示出很有希望的结果。然而，将TIL疗法纳入常规治疗库需要一个比较的3期试验，并且从未进行过这样的试验。荷兰癌症研究所的医学肿瘤学家John Haanen决定在2014年启动一项国际试验来承担这一任务:TIL试验，该试验将TIL疗法与标准免疫疗法以及检查点抑制剂ipilimumab进行了比较。TIL试验的结果将在欧洲医学肿瘤学会年会上公布。

一半患者组转移较小
在接受TIL治疗的转移性黑色素瘤患者中，几乎一半(49%)的转移灶缩小。在20%的患者中，转移甚至完全消失。在参与试验之前已经接受过另一种治疗的患者中也证明了这一点。这些百分比明显高于接受标准免疫治疗(ipilimumab)的患者组。在后者组中，21%的患者转移灶缩小，7%的患者转移灶消失。

六个月后无进展生存率为53%
无进展生存率是指在特定时间段后疾病没有进展的患者的百分比，接受TIL治疗的患者在6个月后为53%，对照组为21%。所有患者的中位随访时间为33个月，接受TIL治疗的患者的中位无进展生存期(7个月)明显优于接受ipilimumab治疗的患者(3个月)。

生活质量:回归职业生活
在评估治疗效果时，现在更多的临床试验也会考虑患者的生活质量。接受TIL治疗的患者在这方面比接受ipilimumab治疗的患者得分更高。这适用于他们一般的身体和情绪功能，以及疲劳、疼痛或失眠等症状。协调这项试验的医学科学家Maartje Rohaan说:“我们还观察了他们是否能恢复职业生涯，并注意到人们正在重返工作岗位。”“这真是太好了。”60周后，TIL患者和对照组之间的生活质量差异仍然明显。作为一个额外的好处，TIL疗法比ipilimumab免疫疗法更具成本效益。

与检查点抑制剂相比

该试验将TIL疗法与使用检查点抑制剂ipilimumab的不同类型的免疫疗法进行了比较，ipilimumab是一种重新激活被肿瘤挫败的身体T细胞的药物，这样它们就可以继续杀死肿瘤细胞。2014年，当TIL试验开始时，这是唯一注册的用于转移性黑素瘤患者的免疫疗法。研究负责人Haanen说:“我们必须记住，这种形式的免疫疗法近年来也经历了很大的发展，越来越多的研究希望找到更有效的治疗转移性黑色素瘤的方法，即使是那些已经接受了治疗但没有预期效果的患者。TIL试验的结果是一个很好的补充。我们已经证明，使用患者自己在体外繁殖的T细胞治疗转移性黑色素瘤患者非常有效，即使之前的全身治疗失败了。”

不是一个简单的治疗方法

TIL疗法本身是一次性治疗，对患者来说并不容易。所有TIL患者都经历了不同程度的副作用，96%接受ipilimumab治疗的患者也是如此。TIL疗法的副作用通常不是由T细胞本身引起的，而是由化疗前治疗引起的，这是为数十亿个T细胞腾出空间所必需的，以及由生长因子白细胞介素-2快速连续的治疗后引起的，这确保了T细胞的快速生长。这会导致高烧和发冷。Haanen说:“未来我们希望找到一种方法，通过使用一种副作用更少的生长因子，开发一种更精确的治疗形式，避免使用高剂量的白介素-2。”

这些结果对转移性黑色素瘤患者意味着什么?
现在，三期试验已经结束，并取得了积极的结果，研究人员希望将这种治疗纳入基本健康保险，使荷兰的患者也能获得这种治疗。荷兰国家保健研究所(Zorginstituut)目前正在评估TIL疗法是否符合要求(就科学和临床实践以及成本效益而言)，以便将其作为标准治疗纳入基本健康保险计划。

荷兰的患者可以通过执业医生的转诊参加TIL试验，直到2022年底。作为试验的一部分，治疗费用将由基本健康保险支付。现在TIL疗法被证明是有效的，患者将不再是随机的，这意味着所有患者如果满足一定的标准，就会自动接受TIL疗法。

未来计划:    

• 通过改变生长因子白介素-2的使用来减少副作用

• 提高治疗效果。约翰·哈南:“我们还不满意。如果你看这些图表，你会注意到最初的存活率下降，之后就稳定下来了。但最初的下降仍然是坏消息。效果应该保持不变，甚至会变得更好。”

• 改进:例如，向患者返回10亿个而不是1000亿个T细胞。或者通过基因修饰T细胞的受体(识别肿瘤细胞的“触角”)来应用其他更精确的T细胞治疗形式

• 使用TIL疗法治疗黑色素瘤以外的癌症类型

文章标题

Tumor-Infiltrating Lymphocyte Therapy or Ipilimumab in Advanced Melanoma