Cancer Res：基因HOXA5如何抑制乳腺癌的形成

　　

   

   

图片:发现了肿瘤抑制基因乳腺癌活性的线索    

来源:Saraswati Sukumar和Priya Pai

约翰霍普金斯大学金梅尔癌症中心的研究人员揭示了基因HOXA5如何抑制乳腺癌的形成。一项新的研究表明，它与炎症细胞通路中的另一种蛋白质结合，增强了这种蛋白质的抑癌特性。

这项工作的描述发表在10月15日的《癌症研究》杂志上。

HOXA5存在于乳腺内膜细胞中，在那里它通常作为肿瘤抑制因子和转录因子。该研究的资深作者Saraswati Sukumar博士说，他是约翰霍普金斯大学医学院的肿瘤学和病理学教授，他已经研究这种蛋白质25年了。

失去HOXA5会导致细胞陷入不完全分化阶段，在此期间它们开始过度分裂。这会导致癌症。HOXA5表达在约60%至70%的乳腺癌中缺失，通常发生在疾病的早期阶段。然而，仅仅失去HOXA5并不总是足以启动乳腺癌进程，Sukumar的团队专注于了解涉及的其他步骤。

在对乳腺癌细胞系和小鼠的研究中，Sukumar的团队发现HOXA5有一个伙伴——它结合并稳定细胞蛋白IκB α (IκB-α)，而IκB α反过来抑制蛋白复合物NF-κB (NF-κB)。通常情况下，NF-κB冲向细胞核，开始许多致癌基因的转录，然后IκB-α阻止它。当HOXA5存在时，可以帮助IκB-α更有效地抑制NF-κB活性，但当HOXA5缺失时，IκB-α对NF-κB的作用减弱，肿瘤发展的潜力更大。

“我们的研究证明了这一点 HOXA5的作用是抑制一个非常重要的炎症途径，该途径已被证明是肿瘤发展的促进剂，”Sukumar说。“准确理解这是如何发生的非常重要，因为增加这些肿瘤细胞中HOXA5的数量可能是试图逆转肿瘤形成过程的一种前进的方式。”

在实验室研究中，第一作者、博士后Priya Pai研究了一种来自乳腺内衬的非恶性组织(上皮细胞)的细胞系，这种细胞系含有关键乳腺癌基因的突变。乳腺癌细胞有时通过获得PIK3CA基因突变对内分泌治疗产生耐药性，或通过HER2基因突变对抗HER2治疗产生耐药性。在HER2和PIK3CA基因突变的细胞中，HOXA5的缺失诱导了癌前活动的开始。当注入小鼠乳腺导管时，这些细胞产生了侵袭性肿瘤生长。细胞内NF-κB通路明显上调 HOXA5被沉默。NF-κB通路被激活后，多个参与加剧癌变的NF-κB靶基因如IL-6和COX2也被上调。综上所述，这些数据表明HOXA5的存在通过稳定NF-κB抑制剂IκB-α来减弱NF-κB作用，从而抑制乳腺上皮细胞的恶性肿瘤。

Sukumar说，一个新的研究途径是研究丢失的HOXA5如何被替换或恢复，从而使其抑制肿瘤的功能恢复到细胞中。