Nature子刊：基于线粒体血红素-铜氧化酶的保守变构结构差异来识别抗生素

抗菌素耐药性(AMR)是一个全球卫生问题。由于高度的耐药耐药性，包括淋病奈瑟菌在内的少数几种耐药病原体可能变得无法治疗。一组研究人员发现了一种新的机制，可以变构抑制呼吸链中的关键酶，这种酶在细菌、古生菌和真核生物这三个生命领域中广泛保守。根据他们的发现，该团队成功地确定了一种抗生素，这种抗生素对淋病奈瑟菌的一种超级耐药菌株有效。研究小组在《自然通讯》杂志上发表了他们的发现。

　　

   

      

抗菌素耐药性(AMR)是一个全球卫生问题。少数几种耐药病原体，包括淋病奈瑟氏菌，由于高度的抗生素耐药性，可能会变得无法治疗。一组研究人员发现了一种新的机制，可以变构抑制呼吸链中的关键酶，这种酶在细菌、古生菌和真核生物这三个生命领域中广泛保守。根据他们的发现，该团队成功地确定了一种抗生素，可以有效地对抗一种超级耐药菌株淋病奈瑟氏菌。    

抗菌素耐药性(AMR)是一个全球卫生问题。自2013年以来，为减少全球抗微生物药物耐药性风险负担作出了许多努力(图1A)。然而，来自某些物种的威胁仍在继续上升:抗药性淋病奈瑟氏菌是五大紧急威胁之一。头孢曲松耐药，最后一个选择的经验一线抗生素淋病奈瑟氏菌在大多数国家都有报道，并在全球范围内继续出现。由于高度的抗菌素耐药性，淋球菌感染可能变得无法治疗，这将增加严重的并发症:不孕症、异位妊娠、艾滋病毒传播增加，以及可导致失明的新生儿角膜结膜炎。对现有抗生素产生耐药性的病原体的出现非常令人担忧;因此，迫切需要开发具有新型作用机制的抗生素。

作为抗生素的潜在靶点，呼吸链最近获得了相当大的科学关注。由于呼吸酶对生命至关重要，从细菌到哺乳动物，它们的核心结构通常是保守的。因此，底物结合袋的表面在不同物种之间非常相似，这使得开发一种具有竞争力的底物结合袋抑制剂具有挑战性。另一种酶的抑制剂是变构抑制剂。另一种类型的酶抑制剂，变构抑制剂，引起酶的结构变化，导致其活性的抑制。变构位点在氨基酸序列上比底物结合位点更不保守，理论上提高了选择性并降低了毒性。然而，对变构抑制剂的系统和战略性研究尚未建立起来。

研究小组发现了一个埋在哺乳动物线粒体血红素铜氧化酶(mtHCOs)内的变构抑制位点，这是生命所必需的呼吸酶。HCOs结合袋周围的空间结构在细菌和哺乳动物中高度保守，但哺乳动物有一个额外的螺旋(图1B, C)。哺乳动物mtHcO中额外螺旋的存在使得口袋的表面与细菌HCOs不同(图1D, E)。因此，将抑制剂拟合到每个相应的位置必须具有不同的特征/轮廓。这种保守变构的结构差异使我们能够合理地识别细菌hco特异性抑制剂:一种抗生素化合物，Q275，对抗头孢曲松耐药淋病奈瑟氏菌(图1)。

寻找变构调制器的未来展望  

我们的方法可以应用于寻找其他治疗靶点的变构调节剂。酶通常在分子进化过程中获得额外的结构域或亚基，在真核生物中比在细菌中更大。它们很可能在真核生物和细菌之间结构边界的蛋白质中含有变构，从而导致新型抗生素的开发，因为呼吸链是抗生素的一个已被证明的靶点。此外，任何生命所必需的基本分子和物种间的保守分子都可能成为潜在的目标。此外，额外的肽可能在其核心结构的边界上含有一个正变构位点;正向变构调节剂对功能丧失的人类疾病可能是一个治疗方向。综上所述，本研究将为蛋白质科学和治疗发展开辟新的途径，特别是具有新的作用机制的抗生素。

文章标题

Identifying antibiotics based on structural differences in the conserved allostery from mitochondrial heme-copper oxidases