糖皮质激素受体非凡的可塑性！

　　

   

   

图片:该团队的研究揭示了糖皮质激素受体的巨大可塑性，它能够形成二聚体、四聚体以及与其他蛋白质的复合物。    

资料来源:巴塞罗那大学

糖皮质激素(如可的松)是使用最广泛的抗炎药物之一，被用于治疗哮喘、牛皮癣、器官移植甚至COVID-19。关于其药理作用，糖皮质激素受体(GR)的活性是至关重要的。GR是一种转录因子，在人体生理中调节重要过程。然而，这种核受体(制药工业中最重要的治疗靶标之一)的详细三维结构对科学界来说仍然是一个谜。

现在，发表在《核酸研究》杂志上的一项研究首次揭示了GR是一种具有高度可塑性的蛋白质，具有高度多用途的结构:它的单体(组成分子)能够以不同的方式自组装，与细胞核中的其他蛋白质形成二聚体、四聚体和复合物，以控制众多基因的表达。

GR及其分子自组装过程(寡聚化)之前未知的结构和功能多功能性的发现将有助于设计对受体的特定构象更具选择性的药物，以及更低的毒性，以避免经典皮质类固醇在患者身上产生的严重副作用。

避免糖皮质激素的副作用    

GR的三维结构对其生理活性至关重要，但在科学文献中一直受到质疑。GR配体结合域(GR- lbd)的第一个结构于2002年发表在该杂志上细胞． 根据这个模型，两个GR-LBD分子结合形成一个二聚体，其构象在核受体中从未被描述过。

这些发现开启了一场关于红细胞构象及其在细胞中的寡聚状态的科学辩论，这场辩论至今仍在进行。由于制药公司一直热衷于开发对抗GR的药物，因此后续的大多数结构研究都集中在GR- lbd与治疗性化合物的相互作用上。结果，忽略了对RBC寡聚状态的分析，产生了大量的结构数据，这些数据仍然没有被详细检查。

对糖皮质激素无副作用作用的研究完全基于GR二聚态的这个部分模型。传统上，GR一旦被皮质类固醇激活，被认为具有在细胞中执行不同功能的能力，这取决于它的寡聚状态:作为单体，它可以抑制促炎基因，而作为二聚体，它可以诱导抗炎基因的表达。

当位于贝塞斯达的NIH团队表明GR也可以作为四聚体(四个GR分子连接在一起，可能是二聚体中的二聚体)并具有生理活性时，这一理论受到了挑战，而受体的单体形式没有调节任何功能。

然而，已知的GR结构信息并不能解释受体如何在细胞水平上形成这些四聚体。“我们的工作分析了GR-LBD的寡聚潜力，并展示了这种受体如何形成多达20种不同的二聚体。结果表明，当受体与DNA结合时，其中一些二聚体可以结合形成功能性四聚体”，生物学院生物化学和分子生物医学系的Eva Estébanez说。

该研究还发现了对皮质类固醇无反应的患者(Chrousos综合征或糖皮质激素抵抗综合征)中描述的GR突变体的无功能六聚体形式。Estébanez说:“因此，我们的研究首次将GR(或任何其他核受体)的非功能性低聚物的形成与一种罕见的糖皮质激素耐药内分泌疾病联系起来。”

其他核受体中未知的结构可塑性  

为了获得结果，该团队应用了广泛的技术，从同步辐射x射线晶体学(ALBA-CELLS)到被称为“数量和亮度”的方法，这是一种领先的显微镜技术，可以可视化活细胞中rbc的寡聚状态。

这项研究让研究人员从结构的角度解释了GR二聚体和四聚体是如何形成的，以及配体结合域是如何成为这些多重构象的关键。对GR可用的所有结构数据的分析，以及UB-IBUB小组解决的新结构，使他们能够确定在其他核受体中从未见过的结构可塑性。

研究人员Alba Jiménez说:“这种多功能性允许RBC形成具有不同构象的二聚体，在一定程度上，这取决于与受体结合的配体类型，这可以解释RBC形成四聚体的能力。”

专家Andrea Alegre说:“我们的结果加强了显示受体与DNA结合时形成活性四聚体的数据，并巩固了GR在转录调节中的作用机制更加复杂和多功能的假设。”

这种多学科方法使从蛋白质结构得到的观察结果转移到发生在细胞水平的过程成为可能，这是一项科学进步，对人类生理学和与某些疾病的斗争具有重要意义。

文章标题

The multivalency of the glucocorticoid receptor ligand-binding domain explains its manifold physiological activities