《Science》两项研究发现饥饿导致细胞重塑

当食物的营养供应停止时，身体细胞就会燃烧掉脂肪储备。研究结果已发表在国际知名杂志《Science》上。

　　

   

   

在喂养的细胞中，早期的内小体与内质网小管形成接触。管状ER膜促进线粒体裂变，并作为脂滴形成的来源。MTM1在营养饥饿诱导下水解核内体PI(3)P，减少了管状ER与早期核内体之间的膜接触。由此导致的外周ER小管的损失诱导线粒体网络的形成和脂肪酸的传递到线粒体，以维持细胞的能量供应。    

为了让身体正常运转，细胞需要持续不断的能量供应。在饥饿阶段，当没有从食物中摄取营养时，细胞代谢必须适应以确保持续的能量供应。

来自FMP的研究人员在研究一种罕见的遗传性肌肉疾病-X连锁中心核肌病(XLCNM)时，对人类细胞的这一基本机制有了新的见解。这种疾病通常发生在男孩身上，涉及X染色体上的缺陷基因，导致骨骼肌发育障碍。这种肌肉无力是如此严重，在许多情况下，受影响的儿童需要呼吸支持，并被束缚在轮椅上。受影响的个体活不过10至12岁;在严重的情况下，他们出生后不久就会死亡。

这种疾病中存在的遗传缺陷影响脂质磷酸酶MTM1。这种酶控制内小体上信号脂质的周转，内小体是细胞中参与营养受体分选的囊泡状结构。正是在研究来自患者的突变人类肌肉细胞的结构时，研究人员发现了内质网(ER)的变化，内质网是一个横跨整个细胞的膜网络。在健康细胞中，内质网在细胞核附近形成一个由“扁平的”膜包裹的囊和细胞外围的狭窄小管组成的大型互连网络。在病变细胞中，这种平衡向小管转移，而且膜包裹的囊出现穿孔。研究人员在饥饿细胞中发现了非常相似的狭窄ER小管和穿孔膜包裹囊的积累，其中MTM1基因失活。

“肌肉对饥饿高度敏感;它们的能量储备很快就耗尽了。因此，我们开始怀疑XLCNM患者细胞中的缺陷可能与对饥饿的错误反应有关，”Volker Haucke报告说。当细胞饥饿时，就会发生氨基酸缺乏。因此，研究人员发现，在健康细胞中，内质网的形状发生了变化——外层狭窄的小管退化并转化为扁平的膜包裹的囊。内质网结构的改变使得线粒体——为细胞提供能量(三磷酸腺苷，ATP)并与内质网接触的球形细胞器——融合在一起。该研究的主要作者Wonyul Jang博士解释说:“这种大大扩大的‘巨型线粒体’更能代谢脂肪。”

然而，在缺乏MTM1的细胞中，脂肪不能有效地运输或燃烧。由MTM1控制的核内体在这一过程中起着关键作用。在健康细胞中，饥饿减少了核内体和内质网之间的接触点，从而使后者得以重塑。然而，在XLCNM患者的细胞中，没有发生接触部位减少:核内体对内质网施加“拉力”，导致外周小管的稳定和膜包裹的囊的开窗。由于外周ER小管负责线粒体裂变，线粒体在缺乏MTM1的情况下仍然很小。在这种形状下，它们燃烧储存脂肪的能力要低得多，导致细胞严重缺乏能量。

Volker Haucke总结说:“我们发现了一种全新的机制，可以解释细胞中的不同区域如何相互交流，从而使细胞代谢适应食物供应。”鉴于此，目前的研究表明饥饿对XLCNM患者的肌肉细胞是完全有害的。他们需要持续的食物摄入，以防止肌肉蛋白质被分解成氨基酸。FMP研究人员能够在第二项研究中证明，由于脂质磷酸酶MTM1的缺失而导致的缺陷基本上可以通过灭活“相反”的酶，即脂质激酶PI3KC2B来修复。只有时间才能证明这对XLCNM患者是否有效。由Volker Haucke领导的团队目前正在寻找一种合适的抑制剂，可以抑制PI3KC2B的活性。他们已经在细胞培养中证明了这在原则上是可能的。

(1) Jang, W., Puchkov, D., Samso, P., Liang, Y.T., Nadler-Holly, M., Sigrist, S.J., Kintscher, U., Liu, F., Mamchaoui, K., Mouly, V., Haucke, V. (2022) Endosomal lipid signalling reshapes the endoplasmic reticulum to control mitochondrial function. Science [advance online]

(2) Samso, P.*, Koch, P.A.*, Posor, Y., Lo, W.T., Belabed, H., Nazare, M., Laporte, J., Haucke, V. (2022) Antagonistic control of active surface integrins by myotubularin and phosphatidylinositol 3-kinase C2b in a myotubular myopathy model. Proc Natl Acad Sci USA 119, e2202236119