我国学者发文Nature揭示雄性生育能力的关键：一种不为人知的核糖体

一种以前不为人知的核糖体负责折叠精子蛋白质，如果由其他核糖体制备，在受精前就会腐烂。

　　

根据昨天(12月14日)发表在《自然》杂志上的一项小鼠研究，一种新发现的核糖体类型似乎在男性生殖健康中发挥着关键作用，它可以合成并整齐安全地折叠精子中的蛋白质，为它们的艰苦旅程做好准备。在研究人员发现的核糖体(称为Ribosome^ST)缺失的情况下，男性的生育能力急剧下降，体外测试表明，这是因为核糖体以一种特殊的方式包装蛋白质，使它们能够持续足够长的时间以实现受精。

“我们需要更多这样的基础科学来理解精子的基本生物学，”哈佛医学院的生殖发育生物学家Kaitlyn Webster评价，她没有参与这项研究，并补充说，她对蛋白质折叠在确保精子在需要的时间内保持稳定方面发挥如此重要作用的发现很感兴趣。“这些知识将为研究男性不育症、男性避孕药和整体生殖健康提供信息。”

这项研究的共同作者、中国南京医科大学生殖生物学家Xuejiang Guo写道，这项研究的想法源于最近的报道，真核生物的核糖体似乎具有异质性。

Guo和他们的同事们从一个简单的蛋白质组学分析开始，该分析旨在检测和量化9个小鼠组织样本中的核糖体蛋白质异质性。研究人员报告说，他们发现某些核糖体蛋白质在睾丸中比在其他地方普遍得多，这暗示在生殖细胞中使用的核糖体在某种程度上不同于在身体其他地方发现的核糖体。该团队将这些精子特异性核糖体命名为Ribosome^ST，以区别于体细胞核糖体，然后从小鼠组织中纯化细胞样本，并进行qPCR分析，以确认Ribosome^ST确实只在生殖细胞中表达，这表明小鼠有自己的配子特异性蛋白质生产工厂。

最终，研究人员使用冷冻电子显微镜确定Ribosome^ST具有结构上独特的出口隧道，新形成的多肽链通过该隧道并开始折叠成最终形状。他们在研究中写道，这可能意味着由这些核糖体制备的蛋白质与其他细胞的核糖体合成的蛋白质具有不同的形状。

“我们的研究提供了第一个证据，证明男性生殖细胞特异性核糖体具有不同的功能，并且不可被核心核糖体替代，”Guo说，他补充说，当他们发现结构差异时，这表明他们有了一个新的核糖体，这是令人兴奋的。

为了更好地了解结构差异的重要性，该团队随后创造了Ribosome^ST敲除小鼠。在雄性中，核心核糖体无法弥补这一缺陷，因此，当敲除基因的雄性与野生型雌性配对时，与全野生型配对相比，生育率(由活产数量定义)大幅下降。除了生育能力的测量外，Guo解释说，研究小组对雄性小鼠进行了几项测量，观察到精子数量和运动性降低，以及“睾丸尺寸变小，睾丸/体重比降低，异常精子头尾比例增加”，这可以解释动物生育能力下降的原因。研究小组还对雌性基因敲除小鼠进行了测试，“发现它们的生育能力和产仔数量都很正常，”Guo写道。

在小鼠细胞系上的进一步实验表明，核糖体是唯一能够正确折叠精子发生所必需的蛋白质的核糖体，而在缺乏核糖体的敲除小鼠中，相同的蛋白质在被其他核糖体折叠时的稳定性要低得多。

“这是一件大事，”分子生物学家Vassie Ware评价，她在里海大学研究核糖体，但没有参与这篇新论文，并补充说，据她所知，以前从来没有一个专门用于精子发生的核糖体被描述到这种程度。“这是一件漂亮的作品。它为专门的核糖体不仅存在，而且在细胞过程中具有重要功能的假设提供了重要的分量。”

Webster说:“在这一点上，我们应该期待精子带来意想不到的结果。精子与其他任何细胞类型都截然不同。它们在身体之间转移，它们有头和尾，除了它们的核载荷之外，它们几乎没有贡献…它们也有专门的核糖体，这并不奇怪。”

Webster说:“真正有趣的是，为什么典型的核糖体核心不是男性生殖细胞的最佳选择，因为它有独特的成熟生命周期、漫长的等待期和受精的艰难旅程。从历史上看，人们认为精子在这段时间里在转录和翻译上受到了很大程度的抑制。这项研究增加了相反的证据，并探索了蛋白质折叠和稳定性的调节可能解释精子如何存活的可能性。”

然而，她并不完全相信生育率的发现，因为她说，用活产数量作为生育率的代表可能无法捕捉到对女性生殖健康的潜在影响，比如未成熟卵子数量、卵泡数量等的潜在减少。她说，目前还不清楚基因敲除小鼠所生的少量幼崽本身是否表现出任何发育或生育缺陷。

Webster和Guo说，这项研究是否能带来对抗男性不育或人类生育能力低下的新方法还有待观察。虽然两人都引用了构成Ribosome^ST的核糖体蛋白RPL39L存在于人类体内的事实，但Webster说，还需要做一些工作来确定人类是否具有类似的构成Ribosome^ST的睾丸特异性核糖体蛋白浓度。Guo补充说，这项研究背后的团队目前正在筛查男性不育症患者的新型核糖体迹象，他说这样做“可以帮助我们了解它对男性不育症的贡献，也可以帮助我们了解精子形成缺陷的病理机制。”

Ware同样对这项研究对人类健康的意义感到兴奋。她写道:“如果个体的核糖体蛋白质序列存在缺陷，人们会认为这些结果会外推到人类，并影响男性生育能力。”她补充说，事实上，男性不育症可能——至少在某些情况下——是一种“核糖体病”，这为诊断和未来潜在的“长期治疗”开辟了新的机会。