两篇文章证明，一种新药可以同时对抗COVID和癌症

这种新药可能提供一种针对COVID-19的新型保护，即使出现新的毒株，这种保护也将有效。

　　

南加州大学和克利夫兰诊所佛罗里达研究与创新中心的研究人员发表了关于GRP78的新研究，GRP78是一种与这两种疾病都有关的蛋白质新型冠状病毒肺炎以及多种形式的癌症，以及一种可以干扰其效果的新药。

尽管疫苗接种可以提供针对COVID-19的潜在拯救生命的保护，但研究人员仍在寻找治疗严重感染的有效方法，包括治疗那些无法接种疫苗的人，或者在出现可能绕过疫苗保护的危险新病毒株的情况下。        

南加州大学凯克医学院生物化学和分子医学教授Amy S. Lee博士领导的一项新研究发现，GRP78是一种参与其他病毒传播的伴侣蛋白，在导致COVID-19的SARS-CoV-2病毒的传播中起着关键作用。研究还表明，通过阻止GRP78的产生或使用新的靶向药物抑制GRP78的产生，SARS-CoV-2的复制显著降低。

根据最近发表在《Nature Communications》杂志上的这项研究，这种药物可能会提供一种针对COVID-19的新型保护，即使新毒株出现，这种药物也可能仍然有效。

Lee说:“对抗SARS-CoV-2的一个主要问题是，它不断变异，并自我适应，以更有效地感染宿主细胞并在其细胞中繁殖。如果我们继续追逐病毒，这可能会变得相当具有挑战性和不可预测。”

GRP78在病毒传播中的作用

为了寻找一种更稳定的对抗COVID-19的方法，Lee和她在南加州大学凯克医学院和克利夫兰诊所佛罗里达研究与创新中心的同事们开始研究GRP78的作用，GRP78是一种关键的细胞伴侣蛋白，有助于调节其他细胞蛋白的折叠。健康的细胞需要一小部分GRP78才能正常运作，而处于压力下的细胞则需要更多的GRP78来应对。凯克医学院的研究人员在2021年的一项研究中证明，当SARS-CoV-2进入现场时，GRP78被劫持，与其他细胞受体一起运作，将SARS-CoV-2病毒带入细胞，然后在细胞中繁殖和传播。

但GRP78对于SARS-CoV-2在人类肺细胞内复制是否“必要必需”仍存在疑问。研究小组检测了感染SARS-CoV-2的人肺上皮细胞，发现随着病毒感染的加剧，感染细胞产生的GRP78水平升高。

抑制GRP78的力量

然后，Lee和她的团队使用一种特殊的信使RNA工具，在细胞培养中抑制人类肺上皮细胞中GRP78蛋白的产生，而不中断其他细胞过程。当这些细胞后来被SARS-CoV-2感染时，它们产生的病毒刺突蛋白数量较低，释放的病毒感染其他细胞的数量也要少得多，这证明GRP78对病毒复制和生产是必要的。

Lee说:“我们现在有直接证据表明GRP78是病毒复制所必需的前病毒蛋白。”        

为了进一步探索靶向GRP78是否可以治疗COVID-19，研究人员在感染的肺细胞上测试了一种最近发现的小分子药物HA15。这种药物是为对抗癌细胞而开发的，它能特异性地结合GRP78并抑制其活性。

“你瞧，我们发现这种药物在安全剂量下非常有效地减少了受感染细胞中产生的SARS-CoV-2斑块的数量和大小，对正常细胞没有有害影响，”Lee说。

然后，研究人员在经过基因工程表达人类SARS-CoV-2受体并感染了SARS-CoV-2的小鼠体内测试了HA15，发现这种药物大大降低了肺部的病毒载量。

靶向GRP78的药物

另外，Lee和她在凯克医学院的同事们正在与密歇根大学的研究人员合作，研究HA15对癌症的疗效，以及另一种GRP78抑制剂YUM70。他们发现HA15和YUM70可以抑制突变KRAS蛋白的产生——一种倾向于抵抗药物治疗的常见突变——并降低胰腺癌、肺癌和结肠癌中携带这种突变的癌细胞的活力。这些研究结果最近发表在《Neoplasia》杂志上，表明靶向GRP78可能有助于对抗这些致命的癌症。

这些是原理研究的基本证明;需要进一步的研究，包括临床试验，以确定HA15和YUM70对人类使用是安全有效的。这些和其他GRP78抑制剂目前正在作为COVID-19和癌症的治疗方法进行测试。Lee说，这些药物也可能被证明对治疗未来依赖GRP78进入和复制的冠状病毒有用。

这项研究得到了南加州大学生物安全3级遏制实验室的推动，使该团队能够安全地研究转基因小鼠中的SARS-CoV-2感染。

参考文献:

1.“The stress-inducible ER chaperone GRP78/BiP is upregulated during SARS-CoV-2 infection and acts as a pro-viral protein” by Woo-Jin Shin, Dat P. Ha, Keigo Machida and Amy S. Lee, 14 November 2022, Nature Communications.

2.“Targeting GRP78 suppresses oncogenic KRAS protein expression and reduces viability of cancer cells bearing various KRAS mutations” by Dat P. Ha, Bo Huang, Han Wang, Daisy Flores Rangel, Richard Van Krieken, Ze Liu, Soma Samanta, Nouri Neamati and Amy S. Lee, 24 September 2022, Neoplasia.