局部基因疗法解救了“无药可治”的患者

营养不良性大疱性表皮松解症，这是一种遗传性皮肤病，会导致疼痛的伤口。斯坦福医学院开发了一种帮助伤口愈合的凝胶。这种凝胶作为首个局部基因疗法正在等待FDA的批准。

　　

患有大疱性营养不良性表皮松解症(dystrophy epidermolysis bullosa)的人通常会有持续数年或数十年的大开放性伤口。这是一种非常痛苦的疾病，对它的医学治疗主要局限于姑息治疗。

现在，斯坦福大学医学院开发的一种基因治疗凝胶的双盲、安慰剂对照临床试验显示，31名患者的伤口愈合得到了改善，其中19人年龄在18岁或以下。这种凝胶是在更换绷带时涂抹在皮肤上的，在每周涂抹6个月后，67%的伤口完全愈合，而使用安慰剂的伤口只有22%完全愈合。

22岁的试验参与者文森佐·马斯科利说:“4个月后，我看到背上20年的大伤口有所好转。六个月后，伤口完全愈合，疼痛减轻了很多。”

“这对文森佐来说是一个改变一生的事件，”斯坦福医学起泡病诊所主任Peter Marinkovich博士说。“现在他可以平躺着睡觉了。这种治疗对文森佐和其他试验参与者的生活质量产生了巨大的影响。”

Marinkovich是皮肤病学副教授，是一项详细介绍临床试验结果的研究的资深作者，该研究于12月15日发表在《新英格兰医学杂志》上。

Marinkovich和他的同事已经向美国食品和药物管理局申请批准这种被称为B-VEC的凝胶，用于治疗营养不良性大疱性表皮松解症。这将是美国批准使用的第一个局部基因疗法。这项研究由匹兹堡的Krystal生物技术公司资助，该公司正在测试和开发用于临床使用的凝胶。

这项后期试验结果反映了斯坦福医学院在9名患者中进行的一项早期、小规模试验的结果，该试验于2022年3月发表在《自然医学》杂志上。该试验首次表明，皮肤疾病的基因治疗载体在局部应用时是有效的，并且是基因治疗大疱性表皮松解症儿童的第一次试验。

缺失的蛋白质

患有隐性营养不良性大疱性表皮松解症的人有一种基因突变，使他们无法制造一种名为VII型胶原蛋白的蛋白质，这种蛋白质将皮肤的中、外层结合在一起。如果没有这种蛋白质，这些层就会相互滑动，导致水泡发展成严重疼痛的开放性伤口。患有这种疾病的人很容易感染和患皮肤癌，他们通常在成年早期死亡。

这种凝胶使用改良的单纯疱疹病毒，将VII型胶原蛋白基因的副本传递到皮肤表面，从而制造缺失的蛋白质，稳定皮肤结构。由于疱疹病毒已经进化到可以逃避人类免疫系统，这种凝胶可以重复使用而不会触发免疫反应，这阻碍了以前使用其他病毒向身体传递纠正基因的基因疗法。

Marinkovich说:“即使在六个月的试验期中反复使用凝胶，我们也没有发现药物的炎症、显著的副作用或免疫中和。”

研究人员希望，改良疱疹病毒的结果将推动其他基因缺失或受损疾病的基因治疗。

Marinkovich说，之前的试验旨在证明凝胶处理过的皮肤可以产生VII型胶原蛋白，而新的试验主要关注伤口愈合。他说:“我们的目标是在治疗6个月内100%康复。这是一个很高的标准，但我们非常清楚地达到了主要目标。”

在试验期结束后，大多数参与者在医生监督下继续在家接受凝胶治疗，这是试验开放标签扩展的一部分。

居住在意大利的马斯科利和他的父母在帕洛阿尔托地区呆了大约9个月，参加了这项于2021年底结束的试验。现在，正在接受药剂师培训的马斯科利回家了，他再也不能使用凝胶了，尽管Marinkovich和他的同事们正试图让他通过意大利的慈悲使用授权获得这种凝胶。

现在已经停止治疗10个月了，马斯科利指出，“不幸的是，伤口并不总是闭合的，新的伤口可能会裂开。我希望我和其他病人很快就能再次使用这种凝胶，因为伤口闭合后疼痛要小得多。”

Marinkovich在20世纪90年代末前往意大利南部，当时他应邀为当地儿科皮肤科医生提供建议，如何最好地护理该地区刚确诊的儿童。Marinkovich说:“我每年都会去意大利几天，与他们的医生交流，并与他们的家人共度时光。我们建立了一种融洽的关系，多年来，当我和我在斯坦福医学院的同事们努力了解这种疾病并开发治疗方法时，我总是把它们放在我的脑海里。我真的很想为全世界的表皮松解症患者做点什么。这是一种可怕的疾病。”

他补充说，研究人员的下一步将是在患者的手上以及口腔、喉咙、眼睛、食道和肛门等粘膜表面尝试这种凝胶。