《Nature》一种新的基于RNA的编辑工具，CellREADR可以准确编辑任何类型的细胞

　　

在一项新的研究中，来自美国杜克大学和冷泉港实验室的研究人员开发了一种基于RNA的编辑工具，该工具针对单个细胞，而不是基因。它可以精确地针对任何类型的细胞，并选择性地添加任何感兴趣的蛋白质。该工具可能能够通过修改非常特定的细胞和细胞功能来控制疾病。相关研究成果将于2022年10月5日在线发表在《Nature》杂志上，论文标题为“可编程RNA传感用于细胞监测和操纵”。

到目前为止，几乎所有获取细胞类型的遗传方法都依赖于基于DNA的转录调控元件来表达模仿细胞特异性RNA表达的效应基因(如传感器、效应物和标记物)，这些效应基因主要是通过生殖系工程在少数几种生物中实现的。然而，所有的生殖细胞方法，包括基于CRISPR的方法，本质上都是笨重、缓慢、难以规模化和推广的，并会引发伦理问题，尤其是在灵长类动物和人类身上。最后，所有基于DNA和转录的方法本质上都是模拟和利用细胞特异性RNA表达模式的间接手段。

通过使用基于RNA的探针，神经生物学家Z. Josh Huang博士和博士后研究员Yongjun Qian博士领导的团队证明，他们可以将荧光标签引入细胞来标记特定类型的脑组织。他们开发了CellREADR，它使用在所有动物细胞中普遍存在的RNA传感和编辑机制来检测特定的细胞RNA，然后开始翻译效应蛋白来监测和操纵细胞。

他们的选择性细胞监测和控制系统依赖于ADAR酶，这种酶存在于每种动物的细胞中。虽然CellREADR(内源性ADAR通过RNA感应细胞访问)还处于早期阶段，但它可能的应用似乎是无穷无尽的，黄说，它可能在整个动物王国发挥作用。

CellREADR是一串可定制的RNA，由三个主要部分组成:传感器、停止标志和一组蓝图。首先，作者决定了他们想要研究的特定细胞类型，并确定由这种细胞类型唯一产生的目标RNA。该工具的显著组织特异性取决于这样一个事实:每种细胞类型都会产生其他细胞类型不会产生的特征RNA。

图1。哺乳动物细胞中CellREADR的设计与实现。

后来，他们设计了一个传感器序列作为目标RNA的互补链。就像DNA上的梯级是由相互配对的互补分子组成一样，RNA也有相同的特征。如果它有一个匹配的分子，RNA就有相同的磁势与另一段RNA连接。在这个传感序列进入细胞并找到它的目标RNA序列后，这两个片段将结合形成一段双链RNA。这种新的RNA混叠触发ADAR酶检查新产生的物质，然后改变其代码的单个核苷酸。

ADAR酶是一种细胞防御机制，其目的是在双链RNA发生时对其进行编辑，被认为存在于所有动物细胞中。了解到这一点，Qian利用ADAR在双链RNA中编辑的相同特异性核苷酸设计了CellREADR的停止信号。只有当CellREADR的传感序列与其目标RNA序列结合时，阻断蛋白质蓝图表达的停止信号才会被移除，这使得它对给定的细胞类型具有高度特异性。一旦ADAR删除了停止信号，细胞机制就可以读取蓝图，在目标细胞内构建新蛋白质。

Huang团队的精心规划和设计得到了回报，因为他们能够证明Cell READR准确地标记了活小鼠的特定脑细胞群，并有效地添加了活动监测分子和控制开关。它在癫痫手术收集的大鼠和人脑组织中也很有效。

CellREADR具有编程细胞生理学的能力和灵活性，将促进下一代精确诊断和治疗方法，例如使用其RNA标记检测癌细胞，并通过诱导程序性细胞死亡或招募免疫细胞来消除癌细胞。尽管基于基因编辑和RNA编辑的治疗方法几乎完全集中在纠正单基因疾病突变上，但许多复杂的疾病，如神经精神疾病和发育障碍，都是由影响大脑回路功能连接的多基因易感性引起的，可能无法通过基因或转录本编辑来纠正。CellREADR与基因组和转录组工程技术协同，将促进研究阐明跨细胞类型从基因型到表型的生物信息流原理，并使新一代可编程细胞特异性RNA药物成为可能。