抗生素和免疫治疗之间的关系颠倒了！

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随着IMbrave150试验的成功，肝癌免疫治疗已经进入了新的历史阶段[1]。最近更新的2022年巴塞罗那分期(BCLC)[2]包括atezolizumab联合贝伐单抗作为晚期HCC患者的一线治疗。

在临床实践中，使用免疫疗法的肝癌患者经常同时使用多种其他药物。

多项研究表明，这些伴随药物可能具有潜在的免疫调节作用，从而影响免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)的疗效。

2018年，知名医学期刊《科学》发表文章，学者发现抗生素干扰正常肠道微生物稳态，稳态失衡可导致对免疫检查点抑制剂(ICI)治疗[3]的初抗性]。

学者们后来的研究也发现了类似的情况。上述情况将导致ICI治疗效果恶化，免疫相关不良反应增加[4,5]。

目前对大多数癌症的研究表明，在ICI治疗的同时使用抗生素会使疗效更差。抗生素的应用是否也会影响肝癌患者免疫治疗的效果?

为了回答这个问题，英国伦敦汉默史密斯医院的David J. Pinato教授进行了一项国际多中心回顾性研究[6]。

本研究最终发现，ICI治疗早期应用抗生素可显著延长患者的无进展生存时间(PFS)，但对总生存期(OS)、客观缓解率(ORR)和肿瘤控制率(DCR)无影响。

这一发现发表在《肝癌》杂志上，是首次研究抗生素对肝癌患者免疫检查点抑制剂的影响。 

这项研究包括了2017年至2019年世界各地12个临床中心的肝癌患者。所有患者均接受ICI单药或联合治疗。治疗后按RECIST 1.1标准[7]评价。

本研究将患者分为早期抗生素组(EIOP)和非早期抗生素组(Non-EIOP)。早期使用抗生素的定义为首次ICI治疗前或治疗后30天使用抗生素。

本研究最终纳入449例患者，其中EIOP患者279例，Non-EIOP患者170例。在非EIOP组，更多的患者在ICI前进行了手术切除(Non-EIOP vs -EIOP: 71% vs 28%， p=0.0079)。

两组患者其他基线资料差异无统计学意义。EIOP组使用抗生素的主要原因是怀疑感染引起的发热。

最常用的抗生素是β-内酰胺类抗生素和喹诺酮类抗生素。本研究的目标终点包括总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)和肿瘤控制率(DCR)。考虑到本研究存在引入时间偏差(a survival time bias)[8]，影响最终的OS和PFS统计分析，作者采用segment survival analysis的方法进行校正(Landmark analysis)。

里程碑分析可以首先确定一个特定的时间点，然后在没有经历终点事件[9]的患者中，从这个时间点开始重新开始生存分析。在本研究中，引入时间偏差的主要原因是EIOP组中部分患者在接受ICI治疗后30天仍使用抗生素，而此时患者已应用ICI 30天且无进展。

同时，部分非eiop组患者可能因ICI治疗无效而在30天内停止免疫治疗。

在分析ICI疗效时，上述两类人的时间起点不会在同一起跑线上，这必然会影响后续的统计分析结果。

在本研究中，Landmark分析方法统一将时间起点设为ICI治疗后4周。随后对此时未进展的患者进行分析，将消除上述生存时间偏差。

最后,作者发现,如图3所示,整个人口和人口里程碑式的分析后,EIOP组有一定好处PFS相对于Non-EIOP集团(PFS中位数:EIOP vs Non-EIOP: 6.1和3.7,p = 0.0135),尽管没有明显的好处是在操作系统(OS中位数:EIOP vs Non-EIOP:15.3 vs 15.4, p=0.6275)。

由于本研究为回顾性研究，EIOP组与Non-EIOP组患者基线资料的差异可能会影响最终的统计结果。作者应用多元回归分析来调整混杂因素。

在调整其他混杂因素后，EIOP组患者仍可从PFS中获益，而OS、ORR、DCR的影响均无统计学意义。最后，为了进一步证明结果的稳健性，作者进行了亚组分析，并将研究人群分别限制在接受ICI单药治疗和肝功能CTP a类患者。

在两个亚组分析中，EIOP在PFS方面都使患者受益。

在接受ICI单药治疗的亚组中，EIOP组患者疾病控制率较高(DCR: EIOP vs Non-EIOP: 61.4 vs 50.9, p=0.0494)。

本研究发现，对于肝癌患者，在免疫治疗早期应用抗生素可以延长患者的无进展生存期，但对总生存期、疾病控制率和客观有效率无显著影响。

在使用ICI治疗的其他恶性肿瘤患者中，抗生素的应用普遍降低了ICI对肿瘤的疗效或增加了ICI治疗[10]的毒副作用。然而，目前的研究发现，肝癌的情况正好相反。作者认为肝癌发生在肝硬化的基础上，肝硬化状态与肠道微生物干扰[11]引起的肝脏免疫抑制状态有关。研究表明，肝硬化与肠道中有益细菌的减少和免疫抑制细菌的增加有关。因此，作者推测，使用抗生素可能会干扰这种免疫抑制菌增加引起的免疫抑制状态，从而增强ICI的疗效。未来还需要进一步的前瞻性研究和相关的肠道菌群研究来进一步探讨该结论的可靠性和潜在机制。

参考文献:

1. Finn RS, Qin S, Ikeda M, et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med. 2020. 382(20): 1894-1905.

2. Reig M, Forner A, Rimola J, et al. BCLC strategy for prognosis prediction and treatment recommendation Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) staging system. The 2022 update. J Hepatol. 2021 .

3. Routy B, Le Chatelier E, Derosa L, et al. Gut microbiome influences efficacy of PD-1-based immunotherapy against epithelial tumors. Science. 2018. 359(6371): 91-97.

4. Iglesias-Santamaría A. Impact of antibiotic use and other concomitant medications on the efficacy of immune checkpoint inhibitors in patients with advanced cancer. Clin Transl Oncol, 2020,22(9):1481-1490.

5. Huang XZ, Gao P, Song YX, et al. Antibiotic use and the efficacy of immune checkpoint inhibitors in cancer patients: a pooled analysis of 2740 cancer patients. Oncoimmunology, 2019,8(12):e1665973.

6. Fessas P, Naeem M, Pinter M, et al. Early Antibiotic Exposure Is Not Detrimental to Therapeutic Effect from Immunotherapy in Hepatocellular Carcinoma. Liver Cancer, 2021,10(6):583-592.

7. Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, et al. New response evaluation criteria in solid tumors: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer, 2009, 45(2):228-47.

8. Peng Xiaoxia, Shu Xiaochen, Tan Jing, Wang Li, Nie Xiaolu, Wang Wen, Wen Zehuai, Sun Xin. Technical Specifications for Observational Study Design for Evaluation of Treatment Outcomes Based on Real-World Data. China Journal of Evidence-Based Medicine. 2019; 19:779-86 .

9. Gleiss A, Oberbauer R, Heinze G. An unjustified benefit: immortal time bias in the analysis of time-dependent events. Transpl Int. 2018;31:125-30. https://doi.org/10.1111/tri. 13081

10. Spakowicz D, Hoyd R, Muniak M, Husain M, Bassett JS, Wang L, Tinoco G, Patel SH, Burkart J, Miah A, Li M, Johns A, Grogan M, Carbone DP, Verschraegen CF, Kendra KL, Otterson GA, Li L, Presley CJ, Owen DH. Inferring the role of the microbiome on survival in patients treated with immune checkpoint inhibitors: causal modeling, timing, and classes of concomitant medications. BMC Cancer. 2020;20:383. https: https://doi.org/10.1186/s12885-020-06882-6

11. Derosa L, Routy B, Fidelle M, Iebba V, Alla L, Pasolli E, Segata N, Desnoyer A, Pietrantonio F, Ferrere G, Fahrner JE, Le Chatellier E, Pons N, Galleron N, Roume H, Duong C , Mondragón L, Iribarren K, Bonvalet M, Terrisse S, Rauber C, Goubet AG, Daillère R, Lemaitre F, Reni A, Casu B, Alou MT, Alves Costa Silva C, Raoult D, Fizazi K, Escudier B, Kroemer G , Albiges L, Zitvogel L. Gut Bacteria Composition Drives Primary Resistance to Cancer Immunotherapy in Renal Cell Carcinoma Patients. Eur Urol. 2020;78:195-206. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2020.04.044

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