Nature子刊研究显示，基因编辑有可能解决线粒体疾病

　　

有缺陷的线粒体——为我们身体细胞提供能量的“电池”——未来可以使用基因编辑技术修复。剑桥大学(University of Cambridge)的科学家已经证明，在活老鼠身上修改线粒体基因组是可能的，这为治疗无法治愈的线粒体疾病的新疗法铺平了道路。

我们的细胞含有线粒体，它为我们的细胞提供运转所需的能量。每一个线粒体都由少量的线粒体DNA编码。线粒体DNA只占整个人类基因组的0.1%，只由母亲遗传给孩子。

线粒体DNA的缺陷会影响线粒体的运作，导致线粒体疾病，这种严重的疾病通常是致命的，大约每5000人就有1人患病。这些疾病是不治之症，而且大多无法治疗。

通常每个细胞中有大约1000个线粒体DNA副本，这些副本受损或突变的百分比，将决定一个人是否会患线粒体疾病。通常，一个细胞中超过60%的线粒体是有缺陷的才会出现疾病，一个人的线粒体缺陷越多，他的疾病就会越严重。如果缺陷DNA的比例能够降低，这种疾病就有可能得到治疗。

含有健康和缺陷线粒体DNA混合物的细胞被称为“异质”。如果一个细胞不含有健康的线粒体DNA，它就是“同质”细胞。

2018年，剑桥大学MRC线粒体生物学小组的一个团队在小鼠身上应用了一种实验性基因疗法，成功地靶向和消除了异质细胞中受损的线粒体DNA，让健康DNA的线粒体取代它们。

Michal Minczuk博士解释说:“我们早期的方法非常有前途，这是第一次有人能够改变活体动物的线粒体DNA。”但它只会在拥有足够健康线粒体DNA的细胞中起作用，这些细胞可以自我复制，并取代已经被移除的有缺陷的线粒体DNA。如果细胞的整个线粒体都有缺陷DNA，这种方法就行不通了。”

在他们今天发表在《自然通讯》上的最新进展中，明查克博士和他的同事使用一种被称为线粒体碱基编辑器的生物工具来编辑活老鼠的线粒体DNA。药物通过一种经过改造的病毒进入老鼠的血液，然后被老鼠的细胞吸收。该工具寻找一个独特的碱基对序列——构成DNA的a、C、G和T分子的组合。然后，它会改变DNA碱基——在本例中，是把C变成t。这将使该工具在原则上能够纠正导致线粒体故障的某些“拼写错误”。

目前还没有合适的小鼠线粒体DNA疾病模型，所以研究人员使用健康的小鼠来测试线粒体碱基编辑器。然而，这表明编辑活体动物的线粒体DNA基因是可能的。

明查克博士实验室的博士后研究员、该研究的第一作者佩德罗·席尔瓦-皮涅罗(Pedro Silva-Pinheiro)说:“这是第一次有人能够改变活体动物线粒体中的DNA碱基对。”这表明，原则上，我们可以纠正有缺陷的线粒体DNA中的拼写错误，产生健康的线粒体，使细胞正常运作。”

英国首创的一种线粒体替代疗法——有时也被称为“三人体外受精”——可以用健康捐赠者的线粒体替换母亲有缺陷的线粒体。然而，这项技术是复杂的，即使是标准的体外受精也只有不到三分之一的成功率。

Minczuk博士补充道:“在我们的工作能够治疗线粒体疾病之前，显然还有很长的路要走。但它表明，未来有可能出现一种消除线粒体替代疗法复杂性的治疗方法，允许儿童和成人体内有缺陷的线粒体得到修复。”

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In vivo mitochondrial base editing via adenoassociated viral delivery to mouse post-mitotic tissue