在解开一个长达数十年之谜的过程中，科学家们发现精神分裂症可能起源于大脑

　　

研究一种与精神疾病密切相关的蛋白质的研究人员首次确定了这种蛋白质的功能，追踪到海马体中一种叫做齿状回的结构。

在解开长达数十年的蛋白质之谜的过程中，科学家们已经确定了精神分裂症可能起源于大脑中的一个特定位置。

尽管已经确定了许多与精神分裂症有关的基因，但要确定大脑中可能与精神分裂症有关的部分是非常困难的——直到现在。

重要原因:知道在哪里寻找和寻找什么，可以帮助在精神分裂症发作之前识别出那些有精神分裂症风险的人，并可能导致新的诊断、预防和治疗措施。

• 全球约有2000万人患有精神分裂症。

• 症状包括幻觉、妄想、情感平淡(缺乏情感表达)、丧失个人认同感和失忆。

无作用的蛋白质

这项研究由南加州大学多恩西夫文理学院的研究人员领导，并于2月10日在线发表在《自然通讯》杂志上。该研究以一种蛋白质为中心，这种蛋白质被称为突触相关蛋白97 (SAP97)，是在大脑神经元中发现的。

• 科学家最近发现，抑制SAP97功能的突变会导致精神分裂症。

• 这些突变会使患精神分裂症的风险增加40倍——这是迄今为止有记录的所有突变中风险增加最大的一次。

• SAP97的正常功能——也就是它在大脑中的正常功能和位置——多年来一直难以捉摸。

• 由于不知道这种蛋白质是如何起作用的，也不知道为什么SAP97的突变会导致精神分裂症。

“SAP97功能降低很可能是我们所知的人类精神分裂症风险增加的最大原因，但SAP97的功能几十年来一直是一个谜。”我们的研究揭示了SAP97在大脑中的作用，并准确地显示了这种与精神分裂症相关的蛋白质突变对神经元的影响。”

——南加州大学多恩西夫分校(USC Dornsife)生物科学助理教授布鲁斯·赫林(Bruce Herring)说

一个更深层次的观点

SAP97属于一个蛋白质家族，它调节神经元之间的谷氨酸信号，影响记忆的产生和存储方式。

• 谷氨酸信号传导是神经元相互交流的重要途径，涉及神经元向邻近神经元释放神经递质谷氨酸。

• 到目前为止，实验还没有证明SAP97在调节大脑中的谷氨酸信号中发挥任何重要作用。

• SAP97在调节神经元间交流方面的功能缺乏证据，这让科学家们感到沮丧，因为有越来越多的证据表明这种蛋白质与精神分裂症有关。

他们所做的:在传统研究的大脑区域中没有明显的SAP97活动，赫林和他的团队选择了另一个理论上与精神分裂症有关的大脑区域——齿状回(dentate gyrus)。

• 齿状回位于海马体内。

• 它控制着情境性情景记忆——对生活经历的有意识回忆，包括发生了什么以及发生的时间和地点。

• 精神分裂症患者的情境性情景记忆通常会发生改变，而这种改变可能会导致与该疾病相关的其他症状的发展。

在研究SAP97受损的老鼠时，研究人员寻找齿状回活动的变化——他们找到了。

• 齿状回中SAP97功能降低的神经元在谷氨酸信号转导方面表现出极大的增加。

• 突变的SAP97信号的增加表明，这种蛋白质通常有助于抑制齿状回内的谷氨酸信号。

• 由SAP97功能降低引起的齿状回中谷氨酸信号的大量增加也导致了啮齿类动物情境情景记忆的显著缺陷——这是精神分裂症的一个标志。

科学上的第一个发现:该研究结果首次证实了SAP97在大脑的哪个部位是活跃的，并将齿状回功能的改变与精神分裂症的发展直接联系起来。

接下来是什么?

在未来的研究中，赫林和他的团队计划寻找SAP97在大脑其他区域的活动。

他们还将确定精神分裂症相关的其他蛋白质突变是否会在齿状回产生类似的谷氨酸信号。

他们正在进行的工作将极大地帮助开发更有效的治疗策略来治疗这种历史上神秘的疾病。

参考文献：

“Schizophrenia-associated SAP97 mutations increase glutamatergic synapse strength in the dentate gyrus and impair contextual episodic memory in rats” by Yuni Kay, Linda Tsan, Elizabeth A. Davis, Chen Tian, Léa Décarie-Spain, Anastasiia Sadybekov, Anna N. Pushkin, Vsevolod Katritch, Scott E. Kanoski and Bruce E. Herring, 10 February 2022, Nature Communications.
DOI: 10.1038/s41467-022-28430-5