心脏代谢疾病谱的微生物组和代谢组特征

通过研究一系列心脏代谢疾病的个体，并调整生活方式和药物的影响，本研究确定了代谢组和微生物组的变化，从代谢异常状况，如肥胖和2型糖尿病，到缺血性心脏病。

　　

以往研究非传染性疾病的微生物组和代谢组分析很少关注研究结果的主要混杂因素，如常见、发病前和共发病条件或多药治疗。在本研究中，在缺血性心脏病(IHD)的背景下，我们采用了一项研究设计，概述了随着时间的推移，疾病的起始、升级和对治疗的反应，反映了一项纵向研究，否则考虑到IHD发病机制的延续性，很难进行这项研究。我们招募了1241名中年欧洲人，包括健康的人、患有代谢紊乱疾病(肥胖和2型糖尿病)但缺乏明显IHD诊断的人，以及处于三个不同临床阶段的IHD患者——急性冠状动脉综合征、慢性IHD和伴有心力衰竭的IHD患者——并对他们的现象进行了表征，肠道宏基因组和血清和尿液代谢组。我们发现，经过药物和生活方式的调整后，将IHD患者与健康人群区分开来的大约75%的微生物群和代谢群特征存在于出现代谢异常的个体中，提示肠道微生物组和代谢组的重大改变可能早在IHD临床发作之前就开始了。我们进一步对与前体代谢异常相关的微生物组和代谢组特征进行了分类，这些特征是IHD一般或其三个亚型中的每个亚型所特有的，或与IHD的升级或降级相关的。与传统的风险标志物相比，基于IHD特定的微生物组和代谢组特征进行判别分析，可以更好地将IHD个体与健康个体或代谢匹配个体区分开来，指出这些特征的病理生理相关性。

对人类的流行病学和遗传学研究以及对动物的实验研究表明，最常见的慢性非传染性疾病的发病机制涉及多基因易感性、衰老、性别和多种环境暴露之间的复杂相互作用¹。有趣的是，环境成分，如饮食、体育活动和吸烟，可能通过改变肠道微生物来发挥其致病作用。因此，在探索肠道菌群作为假定的慢性疾病共同诱因的第一步，似乎是进行综合流行病学和各种组学分析的研究。然而，为了这些研究结果的可靠性和后续临床干预和机制实验的计划，需要将疾病特异性微生物组和关联代谢组特征从发病前和共发病^3、4、5和多因素治疗引入的混杂物中分离出来⁶。例如，常用的处方药物广泛影响肠道微生物群和宿主代谢，可能混淆甚至掩盖真正的疾病特征。因此，最近的一份报告主张对影响人类肠道微生物群的混杂因素进行广泛调整，以避免虚假的关联，并识别真正的疾病特异性差异。

目前的微生物组和代谢组研究主要集中在IHD上，IHD是世界范围内的主要死亡原因。以往比较IHD病例和对照组的微生物组和代谢组标志物的报道，通常未能调整多药治疗引起的大量混淆，以及IHD诊断前较长前驱期发生的代谢异常的影响^11、12、13。这些常见的代谢异常包括超重和肥胖^3,5,2型糖尿病(T2D)⁴，高血压¹⁴和血脂异常¹⁵(在本研究中统称为“代谢异常”)，所有这些都显示出微生物组和代谢组谱中共有的和疾病特异性的异常。具有代谢综合征或明显T2D的个体发生IHD¹⁶的风险大大增加，IHD诊断时经常同时发现无症状T2D，强调这些发病前症状是研究明显IHD的临床相关基线。迄今为止的大多数研究都忽视了这一点，要么将IHD患者与健康、瘦弱的患者进行比较¹¹，要么不关注IHD本身，而是关注各种形式的动脉粥样硬化器官损伤^12,13,18。因此，从这些潜在的混杂物中分离出肠道微生物和代谢组学特征的IHD特异性变化仍然是最优先考虑的问题。

在MetaCardis联盟中，我们设计了目前的横断面研究，包括健康个体、代谢异常患者和IHD患者三个不同的临床阶段，获取心脏代谢疾病(CMDs)的广泛肠道微生物群、血浆和尿液代谢组特征。通过对组学数据进行综合分析，我们调整了多药疗法的干扰因素和IHD诊断前前驱期发生的代谢异常的影响。此外，我们还对与IHD及其亚型代谢异常或升级、降级或稳定相关的微生物组和代谢组病理生理特征进行了分类。

Microbiome and metabolome features of the cardiometabolic disease spectrum