《Nature Medicine》心血管疾病患者的肠道细菌特征

研究人员展示了心脏病患者的肠道微生物群如何发生重大紊乱。鉴于微生物组学研究的最新证据，研究人员现在呼吁采取更有力、更有针对性的公共卫生举措，通过鼓励以植物为基础、控制能量的饮食、避免吸烟和遵守日常锻炼，预防或延缓这些常见疾病，这些疾病是世界范围内导致过早死亡的主要原因。

　　

人类的肠道含有数万亿种细菌，统称肠道微生物群，它们可能对人类健康产生积极和消极的影响。当处于平衡状态时，它们就像一个内部的化学工厂，产生大量促进健康的化合物。然而，不健康的生活方式——饮食不良、吸烟、缺乏体育活动或疾病——会破坏这种平衡，导致微生物群产生化合物，可能在遗传风险高的人群中引发多种非传染性慢性疾病，包括心肌梗死、心绞痛或心力衰竭。

科学家们已经发现，慢性心脏病患者的肠道微生物群发生了改变。随后，他们发现了由患病微生物群产生的化合物，例如，一种名为三甲胺(TMA)的细菌化合物，在人体宿主的肝脏中进行修饰后，会导致动脉硬化。

然而，这些改变肠道菌群的发现受到挑战，因为它们是在药物治疗患者的研究中取得的。心脏病患者被给予几种不同的药物，每种药物都能改变肠道微生物群。因此，目前还不清楚是药物还是心脏病本身导致了心血管疾病患者的肠道微生物群紊乱。

更严重的并发症是，心脏病经常伴随着早期超重和2型糖尿病发展，而这两种疾病的特征也是肠道微生物群紊乱。因此，仍需证明肠道菌群失衡是否心脏病本身的特征。

心脏病会引起肠道微生物群的紊乱

为了回答这些关键问题，一个欧洲研究人员联盟在2012年建立了欧盟资助的MetaCardis研究项目，以调查肠道微生物在心脏代谢疾病中的作用。哥本哈根大学的Oluf Pedersen教授是主要的研究人员之一，他和他的同事们在《Nature Medicine》杂志上发表了他们的研究结果。

“我们采用了一项研究设计，该设计反映了心脏病的发病和随时间的增长，替代了对肠道微生物群的纵向研究，否则就不可能进行这项研究，因为出现动脉硬化症状和心脏病诊断需要50-60年的时间。”他在哥本哈根大学的诺和诺德基础代谢研究中心(CBMR)进行了这项研究。

研究人员招募了1241名来自丹麦、法国和德国的中年人，包括健康的人、肥胖和2型糖尿病但未诊断出心脏病的人，以及心肌梗死、心绞痛或心力衰竭的患者。研究人员量化了大约700种不同的细菌种类，并估计了它们在肠道微生物群中的功能，并将这些发现与血液中循环的1000多种化合物进行了比较，其中许多化合物来自肠道内部的化学工厂。

Oluf Pedersen教授说:“我们发现，这些肠道细菌和血液化合物中约有一半经过药物治疗改变，与心脏病或在心脏病诊断前出现的糖尿病或肥胖等早期疾病没有直接关系。”

“在剩下的一半患者中，大约75%的肠道微生物群紊乱发生在超重和2型糖尿病的早期阶段，比患者注意到任何心脏病症状早很多年。”

然而，早期的微生物群变化在心脏病患者中持续存在，这些患者的肠道微生物群的组成和功能还表现出与心脏病相关的特定改变。无论是在代谢异常的早期阶段还是心脏病诊断的晚期阶段，患病的微生物群都以细菌细胞和细菌能力的丧失为特征。此外，患者表现出对已知能产生促进健康化合物(如短链脂肪酸)的细菌种类的减少，以及对某些膳食氨基酸、胆碱和左肉碱的新陈代谢产生不健康化合物的细菌种类的增加。对血液化合物的分析反映了肠道微生物群的失衡。

植物性和能量控制饮食会有所帮助

来自以色列的一项研究证实并推广了患有三种心脏疾病之一急性心肌梗死患者的肠道微生物群和血液化合物变化的发现，该研究发表在同一期的《自然医学》(Nature Medicine)杂志上。

“现在清楚的是，心脏病患者的肠道微生物群发生了重大紊乱，这些改变可能在心脏病症状出现和诊断之前很多年就开始了。这些微生物群的变化不能用药物治疗来解释，”Oluf Pedersen说。

这些研究的主要局限性在于，调查者报告的是关联性，而不是对他们的观察结果进行因果解释。然而，Oluf Pedersen教授强调，在过去的十年中，大量的细胞和动物实验研究了特定的微生物菌群衍生化合物——比如在目前的研究中确定的那些——已经证明了不平衡的肠道微生物菌群可能在心脏病的发展中发挥作用。

“对人类和啮齿动物的干预表明，在心脏病发展的不同阶段，不平衡的肠道微生物群可以通过多吃植物性和能量控制饮食、避免吸烟和坚持日常锻炼来改善和部分恢复。”在根托夫特大学医院继续进行研究的Oluf Pedersen教授说:“现在是时候将积累的关于肠道微生物组作用的证据转化为更有重点的公共卫生举措，以试图预防或延迟与心脏病相关的发病率和死亡率。”

1. Sebastien Fromentin, Sofia K. Forslund, Kanta Chechi, Judith Aron-Wisnewsky, Rima Chakaroun, Trine Nielsen, Valentina Tremaroli, Boyang Ji, Edi Prifti, Antonis Myridakis, Julien Chilloux, Petros Andrikopoulos, Yong Fan, Michael T. Olanipekun, Renato Alves, Solia Adiouch, Noam Bar, Yeela Talmor-Barkan, Eugeni Belda, Robert Caesar, Luis Pedro Coelho, Gwen Falony, Soraya Fellahi, Pilar Galan, Nathalie Galleron, Gerard Helft, Lesley Hoyles, Richard Isnard, Emmanuelle Le Chatelier, Hanna Julienne, Lisa Olsson, Helle Krogh Pedersen, Nicolas Pons, Benoit Quinquis, Christine Rouault, Hugo Roume, Joe-Elie Salem, Thomas S. B. Schmidt, Sara Vieira-Silva, Peishun Li, Maria Zimmermann-Kogadeeva, Christian Lewinter, Nadja B. Søndertoft, Tue H. Hansen, Dominique Gauguier, Jens Peter Gøtze, Lars Køber, Ran Kornowski, Henrik Vestergaard, Torben Hansen, Jean-Daniel Zucker, Serge Hercberg, Ivica Letunic, Fredrik Bäckhed, Jean-Michel Oppert, Jens Nielsen, Jeroen Raes, Peer Bork, Michael Stumvoll, Eran Segal, Karine Clément, Marc-Emmanuel Dumas, S. Dusko Ehrlich, Oluf Pedersen. Microbiome and metabolome features of the cardiometabolic disease spectrum. Nature Medicine, 2022

2. Yeela Talmor-Barkan, Noam Bar, Aviv A. Shaul, Nir Shahaf, Anastasia Godneva, Yuval Bussi, Maya Lotan-Pompan, Adina Weinberger, Alon Shechter, Chava Chezar-Azerrad, Ziad Arow, Yoav Hammer, Kanta Chechi, Sofia K. Forslund, Sebastien Fromentin, Marc-Emmanuel Dumas, S. Dusko Ehrlich, Oluf Pedersen, Ran Kornowski, Eran Segal. Metabolomic and microbiome profiling reveals personalized risk factors for coronary artery disease. Nature Medicine, 2022