由人类粪便制成的口服药物已成功通过临床试验

　　

粪便微生物群移植(FMT)虽然令人恶心，但确实为那些与反复腹泻引起的艰难梭菌感染作斗争的人提供了一种行之有效的解决办法。

健康捐献者的粪便通常通过结肠镜检查送到接受者那里，可以帮助恢复肠道微生物群的平衡，从而消除潜在的致命感染。

有几家公司渴望用侵入性更小、更标准化的治疗方法达到同样的效果，这些方法可能会得到美国监管机构的批准。

一种选择是，从人类粪便中分离出细菌孢子的药丸，目前已成功进行了3期临床试验，为此类药物的首次批准铺平了道路。

FMT可以打破艰难梭菌反复感染的循环，这种感染在患有其他健康问题的老年患者中很常见，通常是在抗生素耗尽他们正常的肠道微生物群时开始的。

梅奥诊所(Mayo Clinic)的胃肠病学家萨希尔·康纳(Sahil Khanna)说，FMT成为主流医学的一部分已经有大约10年了，他参与了SER-109先前的临床试验。但是来自志愿者内脏的移植材料很难标准化。

在最近的一些病例中，对供体粪便的筛查不充分已经将有害的新感染传播给了患者。2019年，在一项与艰难梭菌无关的临床试验中，一名免疫低下的男子在接受含有耐抗生素大肠杆菌的粪便后死亡(NEJM, 2019, doi:10.1056/NEJMoa1910437)。COVID-19加剧了安全担忧:FMT传播SARS-CoV-2的可能性促使美国食品和药物管理局(FDA)在2020年发布了新的警告和更新的捐赠者筛查要求。

凯利说:“我认为我们已经把它做得尽可能安全了。即使在免疫功能严重受损的患者中，感染传播似乎也不是一个非常常见的问题。”但她说，更严格的FDA指导方针使一些医疗中心的捐赠者筛查更加困难。在美国，所需粪便制剂的可靠来源正在枯竭。

非营利性粪便银行OpenBiome是美国最大的供应商，该公司在2021年2月表示，由于财务困难和即将批准FMT替代品，它正在逐步减少产量。

这种名为SER-109的新药是由Seres Therapeutics公司(以下简称Seres)生产的，它从人类的粪便中提取并进行净化，以减少体内的微生物。预先筛选过的捐献者的粪便经过乙醇处理，乙醇可以杀死许多病毒、真菌和“繁殖”细菌，即处于生长和繁殖状态的细菌。遗留下来的细菌可以形成坚固的厚壁结构，称为孢子，许多孢子来自普通的厚壁菌门。

Seres首席医疗官Lisa von Moltke说，这类细菌很有价值，因为它们可以在肠道中与艰难梭菌竞争，“占据空间、食物和碳源。”她指出，厚壁菌门还会改变肠道中胆汁酸的组成，使肠道环境不适合艰难梭菌生存。

密歇根大学安娜堡分校(University of Michigan, Ann Arbor)的微生物学家和传染病医生文森特·杨(Vincent Young)说，Seres的纯化过程旨在去除大多数已知对患者构成安全风险的病原体。他没有参与这项新的临床试验。“目前还没有公布数据，但有理由相信(SER-109)比粪便更安全。”

2016年，在一项二期临床试验中，Seres宣布其治疗未能显示出比安慰剂更大的效益。该公司的研究人员后来得出结论，给药剂量太低，用于筛查参与者的艰难梭菌测试可能选择了一些没有真正复发性感染的人(doi:10.1093/cid /ciaa387)。

在3期临床试验中，使用了更高剂量和更精确的筛选试验，包括182名艰难梭菌感染的参与者，他们在一个标准疗程的抗生素治疗后随机接受SER-109或安慰剂。其中149人完成了8周的临床研究随访。

研究人员报告说，安慰剂组中有40%的人出现了难辨梭菌感染的复发，而治疗组中只有12%的人出现了复发。

这项研究的结果发表在2022年1月20日的NEJM杂志上，标题为“SER-109，一种治疗复发性艰难梭状芽胞杆菌感染的口服微生物组疗法”。

凯利说，这些结果可与FMT观察到的结果相比较。她说，许多患者希望避免结肠镜检查的不适，如果他们有药片，他们会选择服用。(她指出，虽然“全谱”粪便微生物群也可以口服，但在美国，这种药丸的供应商很少。)

一些科学家怀疑这种新疗法能否与完整的粪便微生物群的效力相匹配。明尼苏达双城大学的胃肠病学家Alexander Khoruts说:“这是大自然设定的一个很高的标准。”

他指出，在Seres的净化过程中去除的粪便成分包括一种叫做噬菌体的杀菌病毒。，可能对FMT的成功很重要。他说:“我很高兴单独使用厚壁菌门细菌比安慰剂要好，但我并不一定认为其他成分可以忽略。”

Young认为SER-109是从FMT到更个性化治疗的“桥梁”，他希望科学家能更好地分析病人的肠道微生物群，并弄清楚他们需要哪种微生物，个性化治疗就会出现。

von Moltke表示，Seres的目标是在2022年年中向FDA提交SER-109的批准申请。几个竞争对手。去年，Microbiome公司Rebiotix宣布其复发性难治性梭状芽孢杆菌(C. difficile)疗法的3期临床试验取得了积极结果。

2021年10月，OpenBiome的子公司Finch Therapeutics宣布其产品(一种含有冻干粪便的药片)的二期临床试验成功。

韦丹塔生物科学公司(Vedanta Biosciences)已经完成了一项艰难梭菌疗法的二期临床试验，该疗法由八个在细胞库中生长而不是从粪便中分离出来的单独选择的菌株组成。

随着FMT替代品的出现，“我不希望看到粪便库模型完全消失，”凯利说。她指出，完整的粪便对于研究开发其他疾病(如炎症性肠病)的治疗方法仍然很重要。

然而，她渴望看到SER-109应用于艰难梭菌患者。“我认为每个人都很高兴有了安全、现成的东西。希望不会太贵，”她说。

 

1.Pill derived from human feces treats recurrent gut infections https://www.science.org/content/article/pill-derived-human-feces-treats-recurrent-gut-infections 2.Paul Feuerstadt et al. SER-109, an Oral Microbiome Therapy for Recurrent Clostridioides difficile Infection. NEJM, 2022, doi:10.1056/NEJMoa2106516.

Oral drug made from human feces has successfully passed clinical trials

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